發(fā)布日期：2017-08-02
概要：
長期以來，癌癥一直被按照其開始生長的組織而定義—— 肺、結(jié)腸和乳房，等等。但是，2017年5月23日FDA加速批準全球首款不區(qū)分腫瘤組織的抗癌療法，表明抗癌藥物的測試和使用發(fā)生了劃時代的巨大的變化。該廣譜適應癥的批準針對的是擁有特定的遺傳特征的所有人，無論腫瘤細胞是在哪個組織中被發(fā)現(xiàn)的。 請繼續(xù)閱讀，了解科學技術(shù)與藥物開發(fā)如何協(xié)同作用實現(xiàn)“個性化醫(yī)學”的承諾。
Credit: Yang H. Ku/C&EN/Shutterstock
2013年初，Adrienne被診斷患有壺腹癌，這是一種罕見的胃腸道腫瘤。對于Adrienne來說，這不是一個始料不及的晴天霹靂的噩耗。近十年來，她已經(jīng)認識到她自身的基因?qū)λ焕?。慶幸的是，她不知道她的基因也幫助指出治愈的方向和方法。
Adrienne患有Lynch綜合征，這是由錯配修復（mismatch repair，MMR）基因缺陷引起的遺傳性疾病，錯配修復基因?qū)NA復制過程中負責發(fā)現(xiàn)和修復錯誤的蛋白質(zhì)進行編碼。Lynch綜合征患者發(fā)生結(jié)腸癌的風險高達70％。具有這種缺陷的婦女在早期患有子宮內(nèi)膜癌的幾率也很高。
Adrienne首次聽說這種綜合征是在2004年年底，那時她的姐姐被診斷為結(jié)腸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌，這些是與Lynch綜合征有關(guān)的三聯(lián)癥。事實證明，Adrienne、她的姐姐和她們的母親都是有缺陷的MMR基因的攜帶者。
一年的時間里接受了兩種類型的化療，Adrienne對化療開始時有響應，后來不再響應。這時，她的腫瘤學家建議她考慮參加正在Johns Hopkins Kimmel癌癥中心進行的一項創(chuàng)新性新藥試驗。那里的臨床醫(yī)生正在測試一種被稱為Keytruda的藥物，參加的都是和她一樣患有這種基因缺陷的癌癥患者。
由美國默沙東公司開發(fā)的Keytruda是一種被稱為檢查點抑制劑的新型癌癥免疫治療藥物，可幫助免疫系統(tǒng)識別和攻擊癌細胞。
盡管在治療皮膚癌和肺癌方面取得了顯著的成功，但是檢查點抑制劑并沒有在結(jié)腸癌方面產(chǎn)生相同的效果。關(guān)于為什么只有少數(shù)結(jié)腸癌患者受益，霍普金斯大學團隊有一個理論：像Adrienne一樣，這些患者的MMR基因中存在缺陷。研究人員說服默沙東公司給他們提供藥物，并找到一個非營利組織資助，開啟了一項臨床研究來測試他們的假設(shè)。
每兩周一次，Adrienne從她位于紐約州Larchmont的家乘坐火車到巴爾的摩，在那里她被輸注Keytruda。
不到三個月的時間，她進行了一次活檢以評估藥物是否讓其自身的免疫系統(tǒng)加足馬力去攻擊癌細胞?；顧z完成后，外科醫(yī)生走了進來，帶給Adrienne一條令人難以置信的消息。Adrienne回憶道，醫(yī)生看著她，瞪大了眼睛說：“您知道嗎，如果沒有人告訴我您患有壺腹癌，我根本不會知道，因為什么也檢測不到。”
Adrienne不是唯一一個能夠體驗到醫(yī)生的這種戲劇性反應的病人。臨床醫(yī)生后來報道說，免疫療法適用于各種以MMR缺陷為特征的癌癥或被稱為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的相關(guān)病癥。
在對149例對常規(guī)癌癥藥物不響應的患者進行的臨床試驗中，大約40％的結(jié)腸癌患者和48%的其它類型癌癥患者的腫瘤都縮小了。
Luis Alberto Diaz, Jr., MD
“結(jié)果令人難以置信！” Luis Diaz醫(yī)學博士說，他當初在霍普金斯時設(shè)想了這個臨床試驗，現(xiàn)在他是Memorial Sloan Kettering Cancer Center的實體腫瘤部門負責人。 “事情永遠不會如此發(fā)生。我的意思是80％的想法都以失敗告終。”
2017年5月23日，基于Keytruda強有力的臨床試驗數(shù)據(jù)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準了對具有特定分子特征的患者的廣譜癌癥療法。這個“不分組織”的批準可能是目前正在重新定義如何治療癌癥患者的最公開的例子。
劃時代！FDA今日加速批準首款不區(qū)分腫瘤來源的抗癌療法
癌癥治療一直圍繞著腫瘤產(chǎn)生的器官——肺、乳房、結(jié)腸，等等。即使在這個“個性化醫(yī)學”廣為人知的時代，靶向遺傳畸變的藥物仍然被批準用于特定器官。此外，新藥研發(fā)公司仍然需要進行單獨的試驗以證明藥物在每個器官中的療效。
現(xiàn)在，更便宜和迅捷的基因測序不斷更新迭代，借助這些新技術(shù)，研究人員正在對癌癥進行與以往完全不同的思考和探索。高新技術(shù)在手，他們可以更容易地對具有特定分子結(jié)構(gòu)的患者進行靶向治療或癌癥免疫治療，從而使患者獲益。
越來越多的早期和中期臨床試驗，被稱為“籃子研究”，正在超越原發(fā)器官，適合具有特定遺傳特征的任何人參加?，F(xiàn)在FDA似乎接受以遺傳學為重點的開發(fā)路徑，專家們預計腫瘤領(lǐng)域?qū)膶δ[瘤位置的關(guān)注發(fā)生重大轉(zhuǎn)移。
不分組織這一方法的首要目標是使癌癥藥物開發(fā)更有效率。超越腫瘤位置的研究為加快Adrienne等患者的治療方案提供希望，否則她們可能不知道她們會從藥物中獲益。
重新定義
美國加利福尼亞大學圣地亞哥摩爾斯癌癥研究中心的個性化癌癥治療中心主任Razelle Kurzrock醫(yī)學博士說：FDA對默沙東藥物的不分組織的批準是醫(yī)藥研發(fā)歷史上的“分水嶺事件”。
Razelle Kurzrock，MD
Kurzrock博士解釋說，腫瘤學多年來一直用顯微鏡觀察來界定癌癥細胞，導致今天以器官為中心的分類?，F(xiàn)在，不再只看細胞的表面，腫瘤學家更多的是在細胞內(nèi)部找出究竟什么使它變得異常。
“科學地講，這是非常有道理的，” Kurzrock博士說。“你正擊中驅(qū)動癌癥的根本改變，而不是癌癥的表面外觀。” 不再是治標，而要治本。
盡管如此，對于原發(fā)器官的關(guān)注仍然存在，即使當醫(yī)藥研發(fā)公司們轉(zhuǎn)而設(shè)計藥物來阻止在許多腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的致癌遺傳突變。默沙東公司全球臨床開發(fā)高級副總裁Roy Baynes醫(yī)學博士、博士表示：“精準醫(yī)學的理念實際上正在發(fā)揮作用，但到目前為止，它主要是局限于腫瘤領(lǐng)域。真正的希望是這種基于機制的方法能夠更廣泛地轉(zhuǎn)化。”
但挑戰(zhàn)比比皆是。雖然腫瘤學家盛贊Keytruda的不區(qū)分腫瘤來源的獲批，他們也警告不要將遺傳學作為靈丹妙藥過度渲染。
Igor Puzanov, MD, MSCI, FACP
Roswell Park癌癥研究所早期臨床試驗主任Igor Puzanov醫(yī)學博士評論道：“這絕對是向前邁進的一步，但不等于所有癌癥的確定性的解決方案。”
Puzanov博士等癌癥研究人員看來，BRAF基因是不區(qū)分腫瘤來源的藥物開發(fā)的一個美中不足的例子。BRAF突變在癌癥中普遍存在，最常見于黑素瘤、結(jié)腸癌和甲狀腺癌。當BRAF抑制劑維莫拉本（vemurafenib）被發(fā)現(xiàn)時，研究人員希望該分子能夠殺死這三種癌癥患者中的任何一種癌細胞。
結(jié)果呢，沒有！特異性阻斷BRAF V600E突變的維莫拉本在皮膚癌方面表現(xiàn)非常出色，羅氏在2011年獲得了該藥物治療黑色素瘤的批準，但幾乎沒有任何結(jié)腸癌患者對此藥有響應。研究人員花了好幾年的時間來理解這個差異。即使他們提出了合理的理論，BRAF抑制劑無法同時治療兩種腫瘤也都阻礙了這一領(lǐng)域向前推進。
UCSD的Kurzrock博士認為，基于BRAF“故事”而放棄不分組織癌癥療法是短視的。沒有癌癥藥物是萬能的。即使是維莫拉本，也只對BRAF突變黑素瘤患者中的一半有效果。針對另一半患者，還需要阻斷其它的突變。
結(jié)腸癌沒有什么不同的，Kurzrock博士說，關(guān)鍵在于找出所涉及的其它途徑，從而可以嘗試適當?shù)慕M合療法。例如，在BRAF抑制劑中添加EGFR抑制劑，可引起結(jié)腸癌患者的響應。
改變醫(yī)療機構(gòu)對癌癥的看法意味著克服持續(xù)數(shù)十年的心態(tài)。
“我們生活在一個研究性世界，我們對每個腫瘤進行600個基因測序，如果您患有乳腺癌，不是肺癌，您將接受不同的診斷，” 諾華生物醫(yī)學研究所下一代診斷主管Wendy Winckler博士說。比如，乳腺癌的患者通常不測試EGFR突變，這個突變通常在肺癌中被發(fā)現(xiàn)。
Wendy Winckler, PhD
此外，對于藥物公司來說，獲得針對黑色素瘤患者的批準更容易，30-45％的患者具有BRAF V600E突變，相比之下，非小細胞肺癌患者中只有1-2％的人攜帶這種突變。為了在肺癌中進行臨床試驗，需要篩選100位患者才能找到一名可以入組的患者。“這在以前沒有發(fā)生過，” Winckler說。
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變革臨床試驗
臨床醫(yī)生希望通過改變一些臨床試驗的方式來使藥物開發(fā)更高效。
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廣泛篩選的可及性正在改變這種范式。Loxo Oncology首席執(zhí)行官Joshua Bilenker博士說：“從歷史上看，世界上進行這種藥物開發(fā)的速度有限，主要是由于診斷。” 他指出，就在五年前，可以測試癌癥分子驅(qū)動因子的下一代基因測序儀甚至不存在。
Joshua Bilenker, PhD
“廣泛的測試就是如何找到你甚至根本不知道你在尋找的東西，” Bilenker博士說。 這正是Loxo公司最先進的在研藥物候拉羅替尼（larotrectinib）靶向罕見突變的情況。
Loxo公司正在開發(fā)拉羅替尼，作為任何攜帶TRK基因融合的癌癥患者的治療方法，TRK基因融合在染色體分裂后在錯誤的地方重新結(jié)合時發(fā)生。Loxo公司估計，每年新診斷為晚期癌癥的患者中的1500至5,000名患者攜帶TRK基因融合，意味著遺傳性錯誤出現(xiàn)在所有癌癥的幾率不到1％。
抑制基因融合的拉羅替尼于上個月在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會年會上成為耀眼的焦點。研究人員展示了一項臨床研究的結(jié)果，該臨床試驗的患者是攜帶TRK融合的患有17種癌癥類型的50位兒童和成人，從罕見腫瘤到常見的結(jié)腸癌、肺癌。驚人的是：76％的患者的腫瘤縮小，該藥物對有響應的患者在一年后依然有效。
Bilenker博士說：“我們所看到的真正的不分腫瘤的活性對我們來說有點令人吃驚。Loxo計劃在2018年年初申請FDA批準其藥物用于TRK融合的所有患者。”
重磅：NTRK 小分子激酶抑制劑Larotrectinib數(shù)據(jù)喜人，有望成為第一個“靶向籃子”
上個月，該生物技術(shù)公司也開始試驗下一代TRK抑制劑LOXO-195。雖然許多患者已經(jīng)表現(xiàn)對拉羅替尼的持續(xù)反應，但癌細胞不可避免地會產(chǎn)生對靶向藥物的耐藥性。LOXO-195旨在通過做成一個大環(huán)將TRK的構(gòu)象鎖定以克服耐藥性。
另外一家公司，Ignyta Inc.，也將在明年尋求TRK融合藥物的獲批。
Ignyta對其主要化合物entrectinib采用略微不同的方法，其藥物阻斷TRK、ROS1和ALK中的融合。它計劃嘗試在2018年獲得針對TRK融合的不分組織的新藥批準和針對ROS1突變肺癌患者的新藥批準。
尋找信號
Loxo和Ignyta選擇的不分組織的開發(fā)途徑目前還是小眾。盡管還有其它幾個大型籃子試驗正在進行之中，但大多數(shù)都是為了在公司進入特定器官或組織的試驗之前找到一些療效信號。當然，研究人員希望其中的一些研究能夠揭示具有廣泛功效的藥物。
美國國家癌癥研究所（NCI）最近宣布已經(jīng)對6,000人的腫瘤進行了測序，作為治療選擇分子分析（Molecular Analysis for Therapy Choice，簡稱NCI-MATCH）的一部分。該研究于2015年8月開始招募患者，目的是將腫瘤具有特定分子特征的任何一位患者與21種藥物或藥物組合中的一種進行匹配。
Barbara A. Conley, MD
NCI癌癥診斷計劃副主任Barbara Conley醫(yī)學博士負責監(jiān)督NCI-MATCH研究。她表示，到目前為止，招募的患者中約有19％的人已找到了匹配的藥物或藥物組合，其中半數(shù)以上有罕見的癌癥。
試驗的目的是找出判斷靶向療法是否有效的信號。還有待觀察的是，這些信號是表明擁有共同突變的患者中的廣泛應用還是建議在特定器官中的功效。 Conley博士說：“將會有一些驅(qū)動要素如此強大，以致于他們能夠?qū)Ω鞣N腫瘤促使響應并使患者獲益，” 但是她預期對個別器官的響應可能更為普遍。
與此同時，諾華公司在過去的幾年的時間里一直在運行它所謂的簽名試驗（Signature trials），類似地將患者與其中一種靶向治療相匹配。
諾華公司北美腫瘤臨床研究主管Richard Woodman先生說，簽名試驗自2013年推出以來，諾華公司研究了超過600例患有15種癌癥并接受了一系列實驗化合物的患者。
下一波浪潮
展望未來，研究人員看到不分組織藥物批準的幾個機會。每個人都指出，高腫瘤突變負擔，對癌細胞中基因突變數(shù)量的一種量度，據(jù)信與對Keytruda等檢查點抑制劑的陽性反應有關(guān)。
研究人員還有興趣探索PARP抑制劑，該類抑制劑阻斷有助于修補腫瘤DNA的酶，已被批準用于治療BRCA突變型卵巢癌，可廣泛有效地對抗所有BRCA突變的癌癥。進行中的試驗研究靶向HER2的乳腺癌療法是否可以對其它HER2突變腫瘤有效。
Loxo公司的Bilenker博士說：“未來世界里，廣泛的測序分析將被用于幾乎所有常規(guī)的癌癥治療，以找到可以幫助發(fā)現(xiàn)正確治療選擇的任何信息。”
FDA似乎為基于遺傳學開發(fā)藥物的新途徑開辟道路。局長Scott Gottlieb醫(yī)學博士上個月在向參議院小組委員會作證時說，該機構(gòu)今年將出臺一項新政策，“將解決針對靶向藥物的問題，以及如何簡化針對遺傳變異導致的罕見病的藥物開發(fā)，這些疾病都具有相似的遺傳指紋，即使臨床表現(xiàn)略有不同。”
不管接下來發(fā)生什么，Adrienne等罕見突變患者都感謝最近的醫(yī)藥研發(fā)進展。Adrienne于2016年4月停止使用Keytruda治療，一年多了仍然無腫瘤復發(fā)。鑒于她的基因組成，她知道她的癌癥可能會“卷土重來”。 但是，她很放心，無論什么疾病，她都可以得到已獲批的有效藥物的幫助。
這種放心不僅僅是關(guān)于她自己的未來。Adrienne有四個女兒，其中三個女兒已被檢測為Lynch綜合征陽性。她說：“我可以面對幾乎確定的死亡，我已經(jīng)做到了，而且我會告訴你我早就準備好了。但是我的孩子處于危險之中的事實是最糟糕的?，F(xiàn)在，這個糟糕的事實讓藥物試驗和神話般的結(jié)果對我來說更加富有意義。”
參考資料
Cancer, redefined（作者：Lisa M. Jarvis，發(fā)表時間：2017年7月3日）
圖片來源：原文、公司官網(wǎng)、等
來源：藥時代（微信號 DrugSNS）
