發(fā)布日期：2017-07-27
用個性化的方法創(chuàng)建體外和體內(nèi)腫瘤模型過程，可以用于幫助確定癌癥治療藥物的選擇，增加我們對腫瘤治療反應的理解。
精準癌癥治療通過對腫瘤生物學和前沿技術的最新研究，能夠搭配抗癌藥物去識別基因改變。關于癌癥研究，Pauli等在線發(fā)表了他們利用腫瘤樣本的DNA測序和對病人的細胞模型測試的論文，揭開了開展這項工作的另一個章節(jié)。這項研究使用高通量藥物篩選來評估治療反應模式并擴大選擇范圍，使癌癥治療走向個性化。
Pauli 和他的同事發(fā)起了一項臨床研究計劃，通過對基因組中蛋白質編碼區(qū)域的DNA進行測序，將每個病人的腫瘤組織和健康組織進行對比，以確定可能是藥物靶點引起的腫瘤特異性變化。然而，作者們很快意識到，僅憑DNA序列的信息不足以有效指導大多數(shù)病例的治療決策。在接受測試的501個癌癥患者中，大多數(shù)屬于癌癥晚期，只有大約10%的人有基因改變，可以直接匹配使用美國食品和藥物管理局(FDA)批準的靶向制劑。這一比例包括那些通過非標配藥物使用的腫瘤藥物，在這種藥物中，一種被批準用于治療某一種腫瘤類型的藥物也能夠用于治療另一種腫瘤。
與Pauli 和他的同事的研究結果形成對照的是，研究人員正在研究的癌癥治療方案，發(fā)現(xiàn)大約40%的腫瘤使用不那么嚴格但被廣泛接受的標準，這些藥劑通常在臨床試驗中使用。即使如此，對在這兩項研究中進行測試的大多數(shù)患者來說，由于可用的藥物治療數(shù)量有限，DNA測序結果并沒有足夠的信息能夠用于個性化醫(yī)療。
這促使Pauli等人嘗試另一種方法來識別腫瘤和藥物之間潛在的有效匹配。他們使用在體外3D細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中生長的有機體，這種系統(tǒng)能保持細胞和細胞間的相互作用，以及周圍的細胞外基質的相互作用。這些從患者的腫瘤細胞中提取出的物質，能更好地保持組織生物學特性，而不是通用型的單層細胞培養(yǎng)物。有機體為藥物敏感篩選提供了一個大規(guī)模的平臺，為能夠早日應用于臨床提供了快速地周轉時間。
使用這種有機體，Pauli等構建了近160個化合物的文庫并進行測試，使他們能夠識別有效的藥物和藥物組合，從而限制癌細胞的生長。他們發(fā)現(xiàn)通過體外將器官細胞移植到免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，以產(chǎn)生個性化的治療模型，即“病人衍生的異種移植”(PDXs)，這是癌癥治療前評估的黃金標準(圖1)。Pauli和他的同事的研究提供了一種基于細胞器有機體的方法，使用高通量進行藥物篩選和對來自相同器官的PDXs的藥物驗證。
由145個樣本包括18個不同腫瘤類型，研究者從原發(fā)性腫瘤的活組織切片或轉移到其他位置的癌癥細胞組織樣本中，進行56個器官細胞培養(yǎng)和19個PDX模型研究。對4例患者的腫瘤DNA測序、高通量藥物劑量反應測試和PDX驗證結果進行了詳細的描述。在體外進行了有效靶向藥物的鑒定，在二次藥物篩選試驗的基礎上，選擇了最優(yōu)組合方案進行驗證。然而，值得注意的是，個人提出的治療方案并沒有在病人身上進行測試，因此研究人員不能顯示他們所選的藥物在臨床上是主動的。作者們還認識到，在批準的或實驗藥物的“非標準化”使用仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，它限制了基于從這類精準藥物平臺獲得數(shù)據(jù)的臨床測試。
通過對高通量藥物敏感性的腫瘤患者樣本進行分析，并將其與藥物利用的基因組圖譜結合在一起，揭示在針對白血病的研究中，對化療反應不敏感。在非標準化使用藥物條件下(在臨床試驗之外，有生命危險的人可以接觸到未經(jīng)許可的藥物)，白血病患者通過有效的藥物敏感性篩查可以收到預期的藥物組合，并且能夠承諾一個短期的反應報告。
然而，研究者們也發(fā)現(xiàn)了一些證據(jù)，即隨著白血病在病人體內(nèi)的發(fā)展，腫瘤對經(jīng)過體外測試過的藥劑產(chǎn)生耐藥性，并且有可能對其他藥物產(chǎn)生潛在的影響，同時DNA測序揭示了與疾病進展相關的一系列基因改變。
使用基于腫瘤的藥物篩查平臺能夠精確的預測臨床反應，它依賴于培養(yǎng)的細胞物，保留了腫瘤的復雜的分子和生物學特性。雖然癌癥DNA和轉錄特點在臨床前細胞模型中與患者最初的腫瘤相比是合理的，但在免疫和血管微環(huán)境中存在差異。來自抑制免疫系統(tǒng)檢查點的藥物，和腫瘤細胞與周圍細胞（基質細胞）之間的相互作用的藥物，不能夠被來自于癌癥細胞的器官細胞化合物所識別。
此外，有機體通常參與外來物質反應基因和代謝過程基因的高表達，這些基因可能影響癌癥細胞的生長和存活。另外，由于在臨床前模型中激活藥物分子的過程中和在人體中存在差異，因此在有機體內(nèi)觀察到的藥物反應可能不能保證病人的反應。此外，化合物的半衰期及其在腫瘤部位的最高濃度在體外和體內(nèi)實驗中都有很大差異。
然而，盡管有這些變化，在選擇最佳的藥物篩選模型系統(tǒng)時，這些變化是至關重要的，但在Pauli等人的研究中，觀察到的藥物反應模式在有機體和PDX系統(tǒng)之間是相對一致的。未來的技術進步可能會提高我們預測臨床結果的能力。這些進展可能包括機體實驗，包括各種不同的細胞類型，例如基質細胞，模擬體內(nèi)的微環(huán)境，以及更多的具有人類免疫細胞的人性化的免疫缺陷小鼠的PDX模型，這將有利于促進免疫療法的研究。
我們相信來自病人細胞庫的真正潛力是研究人員用來生成大型的共享數(shù)據(jù)庫，允許研究復雜腫瘤基因組學和藥物敏感性之間的相關性,以及識別目標藥物的組合對于某些腫瘤使用標準的化學療法能夠更好的執(zhí)行。在選擇的單一藥物為目標的臨床治療，由于特定基因改變通常是短暫的，而且在大多數(shù)情況下，最有效的藥物組合不能在DNA測序結果和發(fā)表的癌癥研究的基礎上進行選擇。
有兩種類型的相關性分析可能會被證明是特別有洞察力，一旦有很多病例被提交，而這些合并的“大數(shù)據(jù)”就可以用于建模。第一種是對不同的行為機制進行藥物反應指標的交叉比較。盡管在任何一個腫瘤中存在潛在的基因組和轉錄變異，但在樣本中具有高度相關的敏感性模式的藥物群可以錨定聯(lián)合療法。第二種方法是將藥物敏感性與腫瘤基因組學聯(lián)系起來。即使只有基因組數(shù)據(jù)可用，也可以選擇與協(xié)同效應相結合的藥物組合。Pauli等人所描述的精確治療方法可能有助于彌合癌癥基因組學的理解與個性化治療設計的發(fā)展之間存在的鴻溝。盡管這類方法只在少數(shù)研究機構中嘗試過，但使用一種有機的高通量篩選平臺，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了意想不到的藥物靶向。
這種方法允許對在臨床試驗中評估腫瘤藥物敏感性進行鑒定。為了促進這種方法的更廣泛的臨床應用，必須改進從腫瘤樣本中建立器官的成功率，并調查腫瘤細胞的替代來源(如血液樣本)，以避免依賴于有實體瘤的個體在活體檢查時發(fā)生轉移。隨著時間的推移，結合基因組分析，了解藥物敏感和耐藥個體的進化過程，有機藥物篩選技術可能為晚期癌癥的最佳真正個性化、適應性和動態(tài)治療鋪平道路。
來源：生物極客
