發(fā)布日期：2017-07-24
日前，美國前總統(tǒng)奧巴馬罕見地在推特上寫道：“約翰·麥凱恩是一名美國英雄，也是我見過的最勇敢的斗士之一。癌癥根本不知道它面對的是怎樣一名對手。約翰，讓癌癥見鬼去吧！”不到24個小時，這條推文收獲了150萬個“贊”。
麥凱恩是奧巴馬在2008年美國大選中的競選對手。一天前，他的辦公室向外界宣布，這名80歲的老人患有膠質(zhì)母細胞瘤，一種最為常見，極具侵襲性的腦部腫瘤——很多人在確診時，腫瘤已經(jīng)擴散到了腦部的多個區(qū)域，因此無法通過手術來完全移除。由于目前沒有能有效控制這種疾病的療法，一項統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，在手術后病情復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤患者，大概只能活上6個月。
《科學》官網(wǎng)認為這一研究的發(fā)現(xiàn)有望加速用CAR-T療法治療膠質(zhì)母細胞瘤的進程（圖片來源：《科學》）
巧合的是，昨天，《科學》子刊《Science Translational Medicine》刊登了一篇論文，介紹了一種用T細胞療法治療膠質(zhì)母細胞瘤的策略。發(fā)表之后，這篇論文立刻得到了大量關注——這款療法正是在不久前刷爆整個醫(yī)藥人朋友圈的CAR-T療法，它的研究人之一是CAR-T療法的先驅(qū)Carl June教授。
這個研究團隊的成員之一是CAR-T療法先驅(qū)Carl June教授（圖片來源：MIT Technology Review）
先簡單介紹一下CAR-T這種T細胞療法。我們知道，T細胞是人體免疫系統(tǒng)里的戰(zhàn)士。它們沖鋒陷陣在免疫反應的第一線，有能力對細胞進行殺傷。而這些T細胞的潛在目標之一，就是癌細胞。
為了加強T細胞對癌細胞的殺傷效果，科學家們開發(fā)出了一種全新的療法：他們先從患者體內(nèi)分離出T細胞，然后利用生物工程的手段改造這些T細胞，使它們表達“嵌合抗原受體”（chimeric antigen receptor，縮寫為CAR）。這些受體能特異性地找到癌細胞表面的抗原，幫助T細胞識別。另外，在T細胞識別了癌細胞后，這些受體還能對T細胞進行激活，加強它們的活性。隨后，這些經(jīng)過改造的T細胞在體外不斷擴增為一支大軍，并最終輸回患者體內(nèi)，向腫瘤發(fā)起進攻。
換句話說，“CAR”就好象是T細胞人手一張的通緝令。它們看到癌細胞時，就會毫不留情地展開攻擊。
CAR-T療法的一般操作流程（圖片來源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center）
CAR-T療法的理念自提出后，便得到了諸多專家們的一致看好。幾周前，美國FDA的一個評審委員會以“10：0”的投票結(jié)果，一致支持諾華（Novartis）公司的CAR-T療法上市。這也意味著史上首款CAR-T療法，極有可能在今年問世。
然而由于CAR-T療法本身的幾塊短板，幾乎沒有人想到它有望治療膠質(zhì)母細胞瘤。首先，它需要從患者體內(nèi)提取T細胞，再進行改造。如果患者T細胞的活性不強，CAR-T療法的效果也會打個折扣。不幸的是，膠質(zhì)母細胞瘤的患者，正屬于這一范疇。
其次，CAR-T療法的一個潛在副作用是神經(jīng)毒性。這一副作用會與病發(fā)于大腦的膠質(zhì)母細胞瘤產(chǎn)生怎樣的關聯(lián)，誰都不知道。
第三， 目前來看，CAR-T療法還局限于白血病、淋巴瘤的治療，它們屬于“血液腫瘤”的范疇，與膠質(zhì)母細胞瘤等“實體腫瘤”有著明顯的區(qū)別。在實體腫瘤領域，我們還沒看到極具說服力的數(shù)據(jù)，支持CAR-T療法的效果。
因此，你可以想象，當Carl June教授與他的合作伙伴們在《科學》子刊上發(fā)表用CAR-T療法嘗試治療膠質(zhì)母細胞瘤的論文時，讀者們有多么驚訝！
這項研究發(fā)表在了《科學》子刊《Science Translational Medicine》上（圖片來源：《Science Translational Medicine》）
就像前面說的那樣，CAR-T療法里，科學家們需要改造T細胞，讓它們識別癌細胞表面的抗原。對膠質(zhì)母細胞瘤來說，這一潛在的抗原是EGFR蛋白的一種突變類型EGFRvIII，它是人類腫瘤上最為常見的EGFR變異。在膠質(zhì)母細胞瘤中，EGFRvIII的表達與疾病的預后直接關聯(lián)——表達量越高，預后就越差。
在一項臨床試驗中，研究人員們招募了一批表達EGFRvIII，且病情出現(xiàn)復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤患者。利用這些患者體內(nèi)的T細胞，研究人員開發(fā)出了CAR-T-EGFRvIII療法，特異性地針對患者的癌細胞。
初步的結(jié)果讓研究人員感到滿意。他們發(fā)現(xiàn)，這款療法的安全性不錯，沒有嚴重的副作用產(chǎn)生。另外，針對EGFRvIII的T細胞，也不會認錯人，去識別人體內(nèi)正常的EGFR蛋白。作為一項早期臨床試驗，這正是研究人員期盼的結(jié)果。
安全性靠譜，那么這款療法的療效究竟怎么樣呢？由于沒有辦法直接評估這些經(jīng)過改造的T細胞是否進入大腦對癌細胞進行殺傷，研究人員們只能用間接的方法，來檢測患者腦部的EGFRvIII是否出現(xiàn)了降低。在10名接受T細胞輸注的患者中，有7名后續(xù)接受了腦部手術，這也讓研究人員得以獲取腦部的樣本，用于比較。研究發(fā)現(xiàn)，這7名患者中，有5名患者的EGFRvIII表達水平有較為明顯的下降，從一定程度上支持了CAR-T-EGFRvIII療法的效果。
一些患者的EGFRvIII水平在CAR-T治療后，出現(xiàn)了下降（圖片來源：《Science Translational Medicine》）
上文中我們也提到，膠質(zhì)母細胞瘤患者的病情一旦復發(fā)，往往就只有6個月可活。在這項研究里，接受治療的10名患者，其中位數(shù)存活期約為8個月，有小幅提升。不過研究人員也指出，考慮到患者群體之小，該研究中的臨床療效并不作數(shù)。確切的療效還有待進一步驗證。
該療法目前在總生存期的延長上還作用有限（圖片來源：《Science Translational Medicine》）
作為一項早期試驗，這項研究的意義在于支持了用創(chuàng)新T細胞療法治療難治腦部腫瘤的可能性。在這篇論文里，之前關于CAR-T療法治療膠質(zhì)母細胞瘤三個問題，都得到了一定程度的解答：即便是T細胞活性受影響的膠質(zhì)母細胞瘤患者，其T細胞也足以用來生產(chǎn)CAR-T療法；這款療法的安全性有較好的保障；在膠質(zhì)母細胞瘤的治療中，研究人員也看到了可喜的跡象。
以PD-1通路抑制劑為代表的腫瘤免疫療法后，CAR-T療法正在掀起一場癌癥治療的全新風暴。我們期待讀到更多好消息，也祝愿更多創(chuàng)新療法能夠問世，徹底減少癌癥對人類的威脅。
來源：學術經(jīng)緯
