發(fā)布日期：2017-07-21
也許你并不知道，你身體里最勤勞也是最疲憊的器官就是它——肝臟。雖然只有大約 2 公斤的重量，但它的角色卻至關(guān)重要，去除毒素、儲(chǔ)存糖原、分泌蛋白質(zhì)，它樣樣在行，可是如果有一天它罷工了呢？
許多疾病，如肝硬化和肝炎，都可能導(dǎo)致肝功能的衰竭。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，到 2030 年，我國(guó)的慢性肝炎死亡人數(shù)可達(dá)1000萬(wàn)例——肝炎，真的成了一種“無(wú)聲的疫情”。
當(dāng)前，中國(guó)估計(jì)有 9000 萬(wàn)慢性乙肝患者，其中 2800 萬(wàn)人需要治療， 700 萬(wàn)人因嚴(yán)重肝臟疾病和癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)需要緊急治療。中國(guó)慢性丙肝患者感染者約為 1000 萬(wàn)人，其中 250 萬(wàn)人急需治療。而相對(duì)于肝病患者巨大的需求量，供體肝臟數(shù)量可以說(shuō)是微乎其微。
盡管肝臟具有強(qiáng)大的再生功能，活體肝移植的危險(xiǎn)性也不容忽視，目前世界范圍內(nèi)已經(jīng)有捐肝者死亡的案例，同時(shí)接受肝移植的患者常常伴隨一定的免疫排斥反應(yīng)。
為了解決供體短缺的問題，麻省理工學(xué)院、洛克菲勒大學(xué)和波士頓大學(xué)三校合作，將三種細(xì)胞鑲嵌在生物可降解的支架中，合成了“人造肝”的基本單元。將“人造肝”小單元“植”入肝臟受損的小鼠腹部后，這個(gè)小單元擴(kuò)增了高達(dá) 50 倍，并完全具備正常肝組織的功能！此項(xiàng)研究發(fā)表在 7 月 19 日《科學(xué)》子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上。
目前，這項(xiàng)研究的移植體初始細(xì)胞主要來(lái)自因冷藏太久而不適合移植的人類肝臟。研究者也在探索移植體初始細(xì)胞的最佳來(lái)源，其他的可能性也包括從患者自身肝臟提取細(xì)胞，最終再次植入患者體內(nèi)，這將避免強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的肝細(xì)胞也將是途徑之一。
圖丨形成小葉狀微結(jié)構(gòu)的“人造肝”
“器官永遠(yuǎn)是供不應(yīng)求，我們的目標(biāo)是有一天能夠使用這種技術(shù)幫助患者進(jìn)行器官移植”，本實(shí)驗(yàn)的研究者之一、麻省理工學(xué)院電子工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)系教授，醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所教授 Sangeeta Bhatia 表示。
這不僅是肝病重癥患者的福音，對(duì)于很多慢性肝病患者來(lái)說(shuō)，這更是天大的喜訊，因?yàn)橐话銇?lái)說(shuō)，這些患者并不具備肝臟移植的資格。
“這些慢性肝病患者永遠(yuǎn)都不會(huì)成為移植手術(shù)的候選人，但是他們卻同樣經(jīng)受著肝病的折磨，對(duì)于這部分人群，如果能有個(gè)小型的“人造肝”來(lái)協(xié)助肝臟功能，想象一下這將是多么令人興奮！。”
圖 | 該項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人之一、麻省理工學(xué)院電子工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)系教授、醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所教授 Sangeeta Bhatia
肝臟再生
事實(shí)上，目前可植入式肝臟的研究是在Bhatia實(shí)驗(yàn)室之前工作的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。她改進(jìn)了支架的形狀和大小，使其更便于植入小鼠的腹部。植入的肝細(xì)胞在小鼠體內(nèi)可以接收血液供應(yīng)，參與循環(huán)系統(tǒng)，行使正常的肝臟功能。
但是，這些植入的“人造肝”只有不足100萬(wàn)個(gè)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝臟中行使關(guān)鍵功能的細(xì)胞）。一個(gè)健康的人類肝臟大約有1000億個(gè)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，Bhatia認(rèn)為，如果能夠達(dá)到這個(gè)數(shù)量的10-30%，肝病患者就會(huì)得救了。
為了提高肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，研究者決定利用肝臟的一個(gè)關(guān)鍵特征——再生。“肝臟是唯一一個(gè)可以再生的器官，更了不起的是，肝臟可以通過成熟細(xì)胞分裂，而不需要其他的干細(xì)胞參與。”Bhatia說(shuō)到。
圖丨 “人造肝”接種體系的建立
Bhatia的團(tuán)隊(duì)通過與波士頓大學(xué)的Christopher Chen教授合作，設(shè)計(jì)了一種由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞組成的“人造肝”基本單元。
首先，他們使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與纖維母細(xì)胞結(jié)合形成球狀的類器官，再將內(nèi)皮細(xì)胞設(shè)計(jì)成束狀的結(jié)構(gòu)，將這兩部分結(jié)構(gòu)按一定的規(guī)律組合嵌入纖維蛋白。一旦將其植入小鼠體內(nèi)，“人造肝”單元將會(huì)接收到周圍環(huán)境中信號(hào)刺激進(jìn)行再生——內(nèi)皮細(xì)胞生成血管，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生增殖，經(jīng)過11周的時(shí)間，“人造肝”最終擴(kuò)增了50倍！
“這個(gè)想法就像是你在種器官，”Bhatia說(shuō)，“真正讓人興奮地是，再生的組織與人體的肝臟結(jié)構(gòu)十分相似。”
那么，接下來(lái)的問題就是，這些類器官到底是不是中看不中用呢？
功能齊全
在這個(gè)疑問下，研究者們又與來(lái)自洛克菲里大學(xué)的病毒學(xué)教授Charles Rice進(jìn)行合作，將“人造肝”植入患有酪氨酸血癥的小鼠體內(nèi)，并使用可以誘導(dǎo)肝臟修復(fù)的藥物進(jìn)行處理。（酪氨酸血癥是一種酪氨酸代謝異常引起的疾病，慢性患者可引起肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，目前唯一有效的治療方法是早期肝移植手術(shù)。）如研究者所愿，小鼠產(chǎn)生了肝臟再生信號(hào)。當(dāng)然，這也是研究者未來(lái)希望在人體試驗(yàn)中看到的現(xiàn)象。
肝臟在整個(gè)人體中具有數(shù)百種功能，大多數(shù)與新陳代謝的調(diào)節(jié)、有害物質(zhì)的解毒以及膽汁的產(chǎn)生有關(guān)。測(cè)試顯示，在宿主小鼠體內(nèi)，移植的人類肝臟具備以上示例的所有功能。
圖丨健康肝臟與肝硬化
“這項(xiàng)工作非常有創(chuàng)意，”盡管并沒有參與研究，來(lái)自索爾克研究所的分子生物學(xué)教授Inder Verma對(duì)此給予了高度評(píng)價(jià)，“僅僅是原代肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的組合，就能最終完成 50 倍的擴(kuò)增，這實(shí)在是讓人眼前一亮，同樣也為其他的類器官培養(yǎng)提供思路。”
更有趣的是，研究者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在移植后，人造肝甚至開始形成細(xì)小的膽管前體，要知道這可不是他們?cè)O(shè)計(jì)好的。“我們的下一步將研究這是怎么形成的，是否可以使其更快更有序的發(fā)生，以及它們是否具有功能，”Bhatia表示。
古語(yǔ)云：種瓜得瓜，種豆得豆。現(xiàn)在看來(lái)“種肝得肝”似乎也并不遙遠(yuǎn)，患者體內(nèi)的一個(gè)細(xì)胞就可以生成一個(gè)所需的器官——未來(lái)“人造肝”的出現(xiàn)和應(yīng)用必將從根本上解決供體短缺的問題，肝病患者將不再需要遙遙無(wú)期的等待。
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參考文獻(xiàn)
http://news.mit.edu/2017/engineered-liver-tissue-expands-after-transplant-0719
http://stm.sciencemag.org/content/9/399/eaah5505
http://www.wpro.who.int/china/mediacentre/releases/2016/20160727-china-world-hepatitis-day/zh/
來(lái)源：DeepTech深科技（微信號(hào) mit-tr）
