發(fā)布日期：2017-07-13
比爾·莫瑞茲（Bill Maurits）坐在費(fèi)城的一間候診室里，準(zhǔn)備著接受含有上萬億病毒顆粒的靜脈注射。他腦子里想：“開始吧！我再也不想等了。”
莫瑞茲患有B型血友病，導(dǎo)致他的身體無法產(chǎn)生一種凝血蛋白：凝血因子IX，即使是很小的傷口也會(huì)造成大量失血。從10歲以來，他一直依靠注射“貴到夸張”的替代性蛋白維持生活。他關(guān)節(jié)因?yàn)槎啻勿鲅兊脟?yán)重?fù)p傷。最近，他的左腳踝疼得要命。
莫瑞茲是一個(gè)工程設(shè)計(jì)師。他加入了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，要接受注射病毒載體，里面含有能夠產(chǎn)生凝血蛋白因子IX的正?；颉＝Y(jié)束治療后2個(gè)月期間，他都沒有再注射過凝血因子IX的替代蛋白。1年過去了，治療的效果還在維持，他扭傷腳踝或瘀傷時(shí)不再流血不止。他認(rèn)為：“基因療法起作用了，這是唯一的解釋。”
對(duì)像莫瑞茲這樣的病人，以及為完善基因療法奮斗了30年的科學(xué)家們來說，這些結(jié)果無疑是令人滿意的。如果基因療法獲得成功，像血友病這樣的災(zāi)難性的疾病能被一劑治愈，盡管它的價(jià)格可能不菲。“但這或許是值得的”，國際血友病聯(lián)盟（World Federation of Hemophilia）的前主席馬克·斯金納（Mark Skinner）律師說。血友病患者每天的生活都面臨巨大挑戰(zhàn)。由于體內(nèi)缺少凝血因子蛋白，任何小傷口和瘀傷都有可能造成危險(xiǎn)，未檢測到的體內(nèi)出血會(huì)危及生命?；蛑委熕坪跏且粋€(gè)很好的選擇，因?yàn)檫@可能是一次性的“治愈”。
基因療法30年
莫瑞茲接受的基因療法來自于一家叫做Spark的公司。該公司的總裁兼首席科學(xué)官，聯(lián)合創(chuàng)始人凱瑟琳（Katherine High）博士是一位對(duì)遺傳疾病基因治療有著長期興趣的血液學(xué)專家。
1989年，凱瑟琳博士作為賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）教授，曾研究分離了犬類的凝血因子IX蛋白。在此后的十年間，作為費(fèi)城兒童醫(yī)院（Children's Hospital of Philadelphia，CHOP）細(xì)胞和分子治療中心的主任，凱瑟琳博士組建了一個(gè)多學(xué)科科學(xué)家和研究人員小組，致力于發(fā)現(xiàn)遺傳疾病的新基因和細(xì)胞療法，并促進(jìn)將臨床前發(fā)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用?；虔煼ǔ掷m(xù)有效地治愈了上百只患血友病的狗。但在人體內(nèi)的嘗試卻遇到瓶頸。
1999年是基因治療研發(fā)歷史上悲慘的一年。1999年9月17日，18歲的杰西·蓋爾辛格（Jesse Gelsinger）因?yàn)楦闻K遺傳疾病參與賓夕法尼亞大學(xué)的一項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)，后因產(chǎn)生大量免疫反應(yīng)導(dǎo)致多器官衰竭而死亡。這是公認(rèn)的基因治療臨床試驗(yàn)中死亡的第一人。同一年，曾接受基因治療的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥（SCID）的9名嬰兒患者中，有4名在治療后3至6年內(nèi)被發(fā)現(xiàn)患有白血病，再次使基因治療領(lǐng)域陷入倒退。
2006年以后，臨床成功使基因治療重新獲得了研究人員的關(guān)注。血友病是其中一個(gè)重要的領(lǐng)域。2006年，凱瑟琳博士團(tuán)隊(duì)中《自然》期刊發(fā)表論文（參考資料[7]），證實(shí)在基因療法可以提高患者體內(nèi)凝血因子IX的水平，然而該療效很快就被人體免疫反應(yīng)破壞了。任何時(shí)候有異物進(jìn)入人體，免疫系統(tǒng)都會(huì)攻擊外來入侵者。因此患者被基因療法修正的細(xì)胞也受到免疫系統(tǒng)攻擊，使得基因療法的效果降低。免疫反應(yīng)成了基因治療的一大難題。
2010年，倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）和孟菲斯圣·裘德醫(yī)院（St. Jude’s Hospital in Memphis）的研究人員從凱瑟琳博士的失敗中汲取了經(jīng)驗(yàn)。他們使用免疫抑制藥物，在恰好的時(shí)機(jī)用藥以控制基因療法的療效。然而使用了免疫抑制藥物后，即使用上最高劑量的基因療法產(chǎn)生的療效仍不夠強(qiáng)大。5名接受試驗(yàn)的患者最終產(chǎn)生了正常人體內(nèi)5%的凝血因子IX水平。這一改善離完全治愈還有很大距離。
2013年，凱瑟琳博士帶著她在費(fèi)城兒童醫(yī)院的基因療法研究團(tuán)隊(duì)自立門戶，創(chuàng)辦了Spark公司。很快，跨國醫(yī)藥公司也對(duì)基因療法重拾了興趣。2014年，輝瑞（Pfizer）收購了Spark基因療法的商業(yè)化權(quán)利，輝瑞自己的產(chǎn)品中就包括凝血因子IX蛋白（商品名為BeneFix）。
凱瑟琳博士帶領(lǐng)Spark公司尋找一個(gè)適當(dāng)?shù)牟《咀⑸淞浚杭饶芏氵^免疫系統(tǒng)進(jìn)攻，又能使凝血因子IX的水平大為提高。為使目標(biāo)DNA能直接到達(dá)合成凝血因子IX的肝臟部位，他們重新設(shè)計(jì)了攜帶DNA的病毒載體。
轉(zhuǎn)機(jī)來自于一位特殊的患者。當(dāng)時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道了意大利有一位年輕男子的腿上突然長了一個(gè)嚴(yán)重的血塊。研究發(fā)現(xiàn)，原來他的凝血因子IX基因發(fā)生了變異，導(dǎo)致過度活躍，造成了他體內(nèi)的凝血水平相當(dāng)于正常人的776%。他的不幸反而成為了凱瑟琳博士團(tuán)隊(duì)的意外之喜。他們利用這一個(gè)過度活躍的Padua基因突變?cè)鰪?qiáng)了血友病基因療法的效果。
在Spark的實(shí)驗(yàn)室里，一條閃閃發(fā)亮的白色走廊兩邊都是制造病毒顆粒的無菌室。Spark公司可以在這些病毒載體中植入基因。病毒載體被注入病人體內(nèi)后就直接到達(dá)肝臟細(xì)胞，并在那里卸下新的外源DNA。
2016年7月，Spark公司開發(fā)的基因療法SPK-9001獲得FDA突破性療法認(rèn)定，最初接受治療的4名患者體內(nèi)升高的IX凝血因子水平少則維持了7周，多則維持了22周。在接受治療后的這段觀察時(shí)間里，他們都不需要接受輸液來補(bǔ)充凝血因子。要知道，如果接受傳統(tǒng)療法，在同樣的時(shí)間段里他們將需要接受100多次輸液來補(bǔ)充凝血因子！
2017年4月，Spark公司公布的最新1/2期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受了該基因療法的10名患者體內(nèi)繼續(xù)保持著穩(wěn)定且持久的凝血因子IX活性。在這10名患者中，9名患者在接受了基因療法之后就再也沒有接受過凝血因子，另外一名患者同時(shí)患有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎，在出現(xiàn)持續(xù)的關(guān)節(jié)疼痛后，謹(jǐn)慎起見接受了凝血因子輸入。
根據(jù)Spark公司7月10日公布了最新的跟蹤數(shù)據(jù)，5名患者接受SPK-9001試驗(yàn)性基因治療已經(jīng)過去1年，其中一名患者治療后已經(jīng)過去了約18個(gè)月；所有這些患者在治療后都已經(jīng)停止常規(guī)凝血因子IX輸液并且顯示出持續(xù)增加的IX活性水平。
法國INSERM研究機(jī)構(gòu)的基因治療科學(xué)家費(fèi)德里科·明戈齊（Federico Mingozzi）博士曾說道：“雖然還不能說已經(jīng)找到了治愈方法，但這是第一次看起來效果不錯(cuò)。真正的創(chuàng)新在于確實(shí)顯示出持續(xù)的療效。我以前從沒見過。”
終點(diǎn)線
本文開頭的工程設(shè)計(jì)師莫瑞茲就是第一批接受SPK-9001基因療法的4名患者之一。負(fù)責(zé)給莫瑞茲注射基因療法的費(fèi)城兒童醫(yī)院林奇·喬治（Lindsey George）醫(yī)生說：“試驗(yàn)?zāi)翘煳易钆d奮的時(shí)刻就是告訴比爾，他的凝血因子水平是多少。”
喬治說還一個(gè)巨大的問題仍然存在：大約40％的血友病患者不能從該基因療法中獲益。那是因?yàn)檫@種基因療法使用的病毒類型與自然界存在的感染病毒類似。所以許多人的血液中都有了病毒抗體，可以阻止Spark的基因療法到達(dá)肝臟。這部分患者被排除在研究之外。喬治說：“因?yàn)檫@個(gè)障礙，還不能認(rèn)為這是一個(gè)現(xiàn)成的療法。“凱瑟琳博士的團(tuán)隊(duì)正在努力解決這個(gè)問題，包括釋放誘餌病毒以吸收抗體。
正像Spark公司的標(biāo)語所說的——“我們不跟隨腳步，我們創(chuàng)造新的路。”血友病是一種遺傳性疾病，所以對(duì)付它的最好方法是解決遺傳缺陷。這也是Spark公司2013年創(chuàng)立時(shí)的目標(biāo)。該公司目前的產(chǎn)品線共有8種不同的基因療法，正在進(jìn)行4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涵蓋遺傳性視網(wǎng)膜病變，肝臟介導(dǎo)的遺傳病，神經(jīng)性遺傳疾病如亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease）。
我們祝愿Spark的血友病基因療法最終能夠達(dá)到成功的終點(diǎn)，造福更多的患者。但是對(duì)于基因治療，血友病并不是終點(diǎn)線，這只是一個(gè)起跑線。
參考資料
[1] Gene Therapy Is Curing Hemophilia
[2] Blood disease that plagued Europe’s royal families might be treatable using gene editing
[3] A Spark Ignites a Genetic Cure for Hemophilia
[4] Why Gene Therapy Caused Leukemia In Some 'Boy In The Bubble Syndrome' Patients
[5] Successful transduction of liver in hemophilia by AAV-Factor IX and limitations imposed by the host immune response
[6] Adenovirus-Associated Virus Vector–Mediated Gene Transfer in Hemophilia B
[7] 維基百科
來源：藥明康德（微信號(hào) WuXiAppTecChina）
