發(fā)布日期:2017-07-12
世界上啥疾病最為致命?說到這個(gè)問題,很多人腦子里的第一反應(yīng)也許是癌癥。這很正常——癌癥吸引了大量的社會(huì)關(guān)注:癌癥患者的康復(fù)故事被當(dāng)作正能量廣泛傳播,癌癥的研究進(jìn)展也讓我們看到了人類的智慧之光。
然而,癌癥在人類的“最致死疾病排行榜”上只能屈居第二。高居榜首的,是心血管疾病。據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association)統(tǒng)計(jì),每年美國(guó)的死者中,有三分之一死于心血管疾病,死者總數(shù)超過了所有癌癥死者的總和。世界衛(wèi)生組織也給出了同樣的排名。
為什么每年有那么多人死于心血管疾病?背后的原因有很多,但其中一條原因在于:它太難治療了。在癌癥領(lǐng)域,腫瘤免疫療法近期取得了重大突破,使一些患者的癌癥變成了可以控制的慢性疾病。而在心血管疾病治療領(lǐng)域,這樣的突破還未來臨。
今天,發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences,PNAS)上的一篇研究可能就是我們苦苦等待的突破。這項(xiàng)研究的第一作者是Morgridge研究所的Jue Zhang教授,通訊作者是干細(xì)胞領(lǐng)域的大牛James Thomson教授。后者也是首名帶來人類胚胎干細(xì)胞的科學(xué)家。這支團(tuán)隊(duì)首次誘導(dǎo)出了具有功能的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,并有望將它應(yīng)用于人體。
話題先回到心血管疾病吧。對(duì)于許多患者來說,心臟搭橋手術(shù)是最為常見的治療手段之一。一些數(shù)據(jù)表明,在2001到2006年期間,光是在美國(guó),每年進(jìn)行的冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)就多達(dá)43萬起,每天進(jìn)行的手術(shù)超過1000起。在手術(shù)過程中,醫(yī)生往往需要移植一段患者的靜脈,然而由于疾病、年齡等因素,并非所有的患者靜脈都能適用于心臟搭橋手術(shù)。在干細(xì)胞領(lǐng)域取得突飛猛進(jìn)的當(dāng)下,許多科學(xué)家也開始考慮,在體外誘導(dǎo)出動(dòng)脈進(jìn)行搭橋的可能性。
隨著科學(xué)發(fā)展,人們已經(jīng)能在體外穩(wěn)定誘導(dǎo)出普通的血管內(nèi)皮細(xì)胞。這雖然是一個(gè)突破,但離臨床應(yīng)用卻還有著不少的距離。“這些血管缺乏動(dòng)脈的特性,所以臨床應(yīng)用價(jià)值極低。”Zhang教授說道。
那有沒有辦法,能直接在體外誘導(dǎo)出用于心臟搭橋的動(dòng)脈血管呢?為了回答這個(gè)問題,研究人員首先要了解,在自然情況下,動(dòng)脈細(xì)胞是怎么形成的。在小鼠胚胎內(nèi),研究人員分離出了來自動(dòng)脈與靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞,然后運(yùn)用近年來熱門技術(shù)——單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù),來尋找那些在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分化中起到了關(guān)鍵作用的信號(hào)通路。這項(xiàng)全新技術(shù)的助力能增強(qiáng)結(jié)果的準(zhǔn)確度。
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看起來非常成功——研究人員一共找到了42個(gè)相關(guān)的基因,而它們都與生長(zhǎng)因子有關(guān)。這從側(cè)面表明,動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的分化受到了這些生長(zhǎng)因子的調(diào)控。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)假設(shè),研究人員們又利用了另一項(xiàng)前沿技術(shù)——CRISPR基因編輯,來制作用于下一階段實(shí)驗(yàn)的人類胚胎干細(xì)胞系。在一種胚胎干細(xì)胞系中,研究人員引入了標(biāo)識(shí)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的紅色熒光;在另一種胚胎干細(xì)胞系中,研究人員則引入了標(biāo)識(shí)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的綠色熒光。隨后,他們?cè)谂囵B(yǎng)皿中添加或是去除不同的生長(zhǎng)因子以及其他小分子,來調(diào)控這些新發(fā)現(xiàn)的通路。
“利用這項(xiàng)技術(shù),我們能測(cè)試這些候選基因的功能,并評(píng)估有多少比例的細(xì)胞能發(fā)育成我們想要的動(dòng)脈細(xì)胞。”Zhang教授說。
研究發(fā)現(xiàn)了一些驚人的數(shù)據(jù)——在干細(xì)胞學(xué)領(lǐng)域中,胰島素等一些常見的生長(zhǎng)因子反而會(huì)抑制動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分化,這非常令人詫異。通過不斷摸索,這支團(tuán)隊(duì)最終開發(fā)出了一種新的誘導(dǎo)技術(shù)。只要使用5種關(guān)鍵生長(zhǎng)因子,就能有效誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生。
那么,這些誘導(dǎo)出的細(xì)胞,和天然細(xì)胞之間的差異有多少呢?首先,研究人員發(fā)現(xiàn),它們的確表達(dá)了動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的一些關(guān)鍵基因,這體現(xiàn)了它們與普通內(nèi)皮細(xì)胞的不同。其次,這些細(xì)胞與靜脈內(nèi)皮細(xì)胞相比,產(chǎn)生的一氧化氮更多,消耗的氧氣也更多。這些關(guān)鍵數(shù)據(jù)與原生的冠狀動(dòng)脈細(xì)胞如出一轍。這些數(shù)據(jù)表明,這些誘導(dǎo)出的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,從生理角度看,和正常細(xì)胞沒啥區(qū)別。
但研究人員并沒有就此自我滿足。他們的最終目的是將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床。在這項(xiàng)研究中,他們構(gòu)建了一個(gè)心肌梗死的小鼠模型,并將誘導(dǎo)出的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),這些小鼠的存活率高達(dá)83%,顯著高于對(duì)照組的33%。有趣的是,注射了靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的小鼠,生存率也有所提高。對(duì)此,研究人員的解釋是動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分別修復(fù)了小鼠模型中的動(dòng)脈和靜脈部分。
“我們的最終目標(biāo)是應(yīng)用這項(xiàng)細(xì)胞誘導(dǎo)技術(shù),來促使功能性動(dòng)脈的生成。我們希望能將這些動(dòng)脈應(yīng)用于心血管的手術(shù),”Thomson教授說道:“這項(xiàng)工作證實(shí),我們能可靠地獲得功能性動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,并制造出和自然動(dòng)脈表現(xiàn)類似的人造動(dòng)脈。”
“心血管疾病的死者中,大部分是由于動(dòng)脈受到了影響。然而之前沒有人能造出這些細(xì)胞。我們的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn),帶來了功能性動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。它們?cè)谂R床上會(huì)很有用。”Zhang教授說道。
未來,這支團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步開發(fā)這些細(xì)胞系,并試圖帶來通用型的動(dòng)脈,這些動(dòng)脈簡(jiǎn)單易得,而且不會(huì)被患者排斥。如果這一天能夠來臨,對(duì)心血管疾病的治療而言無疑會(huì)是一場(chǎng)革命。
參考資料
[1] Functional characterization of human pluripotent stem cell-derived arterial endothelial cells
[2] Stem cell advance brings bioengineered arteries closer to reality
來源:學(xué)術(shù)經(jīng)緯