發(fā)布日期：2017-06-30
6月27日，媒體報道日本研究人員利用基因編輯技術(shù)成功治療了小鼠血友病，未來有望根治人類的遺傳性血友病。
近年來，類似研究成果層出不窮，讓科學(xué)家歡欣鼓舞，放佛看到治愈疾病的無限可能。潛力巨大的基因編輯也引發(fā)了大眾的無限遐想，難道我們終將突破肉體凡胎的桎梏，變身無所不能的漫威英雄來拯救罪惡世界？然而回歸骨感現(xiàn)實，基因編輯技術(shù)自誕生之日起便飽受爭議，它涉及人類倫理、法律、社會影響和監(jiān)管規(guī)則等諸多原則性問題，早已超越簡單的技術(shù)邊界，成為對全人類道德底線的終極考驗。
2015年，中山大學(xué)黃軍教授使用CRISPR技術(shù)首次成功修飾人胚基因，該成果立即引發(fā)國內(nèi)外科學(xué)界和倫理學(xué)界的巨大爭議，能否對人類生殖系基因進(jìn)行編輯、是否突破倫理學(xué)限制，成為主要的爭論焦點。經(jīng)過兩年的探索和思考，今年2月，人類基因編輯研究委員會終于發(fā)布了一份重量級報告，對人類基因編輯技術(shù)的應(yīng)用范圍作了詳細(xì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)規(guī)范。
在第八屆中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)院國際論壇上，上海遺傳疾病研究所所長曾凡一教授發(fā)表《美國科學(xué)院關(guān)于基因編輯：科學(xué)、倫理與管理》的演講，對上述報告主旨作了專業(yè)詮釋。此次論壇由中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會、全球醫(yī)生組織主辦，貝殼社作為支持媒體參與大會，現(xiàn)將曾凡一教授的演講內(nèi)容整理為如下干貨：
1、基因編輯應(yīng)用人體實驗
人類許多疾病的發(fā)生都與基因序列有關(guān)，DNA雙螺旋的發(fā)現(xiàn)開啟了生物學(xué)的進(jìn)步。人類也一直懷揣基因改造的夢想，多年來進(jìn)行了無數(shù)嘗試，要對DNA實現(xiàn)精準(zhǔn)操控，然而現(xiàn)實卻面臨不少困難和阻力。
傳統(tǒng)基因改造步驟復(fù)雜，是基于胚胎干細(xì)胞和基因重組的定向修飾，通常費力費時費錢，有數(shù)據(jù)稱傳統(tǒng)方法的一個基因改造平均花費五千美元。而近來火熱的基因編輯，在技術(shù)上取得重大進(jìn)步，能在短時間內(nèi)實現(xiàn)基因改造，省時省力之余也比先前策略更精確、高效和靈活。為此，2011年“基因組編輯核酸酶”被Nature評為年度研究方法，新晉的CRISPR/CAS9系統(tǒng)也在2015年被SCIENCE評為年度十大科技進(jìn)展之一。
基因編輯技術(shù)對基因DNA序列進(jìn)行精細(xì)修飾，以達(dá)到解析生命本質(zhì)、生長和發(fā)育機(jī)制，了解疾病發(fā)生機(jī)制和治療疾病的目的。新型基因編輯技術(shù)以人工核酸酶介導(dǎo)，特異識別并裂解靶DNA雙鏈，激發(fā)修復(fù)機(jī)制實現(xiàn)基因定向改造，比以往相比打靶效率高，構(gòu)建成本低且應(yīng)用范圍廣。
三大代表技術(shù)，ZFN、TALEN、CRISPR/CAS為代表，這三個方法各有特色：
目前利用CRISPR技術(shù)，已經(jīng)在不同物種上獲得成功，在不同的細(xì)胞系材料上，都實現(xiàn)定點突破、基因敲除等多編輯效應(yīng)，而由CRISPR介導(dǎo)的基因調(diào)控作用不僅是基因組序列切割，還有基因表達(dá)抑制、基因表達(dá)激活等功能，為此CRISPR被稱為操縱分子遺傳與表觀遺傳的利器，諸多益處使其成為科技界的新寵。
實際上，這三個基因編輯技術(shù)，從2005年至今都在人類基因治療方面進(jìn)行了眾多應(yīng)用研究。
更重要地是，基因編輯技術(shù)將應(yīng)用于人體試驗，2016年7月，Nature刊登重磅消息，來自華西醫(yī)院的中國科學(xué)家領(lǐng)先世界，開展全球首個CRISPR人體試驗。12月，Nature又報道，基因編輯技術(shù)已在中國成功地進(jìn)行免疫治療，美國國立衛(wèi)生院也于2016年年底啟動美國首例CRISPR人體試驗，以發(fā)掘技術(shù)潛力，拯救更多生命。
2、除預(yù)防、治療疾病，不允許基因編輯
伴隨技術(shù)進(jìn)展，隨之而來的是其他許多問題。我們應(yīng)該提早設(shè)立完善的體系，包括倫理和管控體系，從源頭確保后期沿著預(yù)期的軌跡良好發(fā)展。
從基因編輯研究的三大目標(biāo)來看，包括基礎(chǔ)研究、對體細(xì)胞干預(yù)以及對生殖系的干預(yù)?；A(chǔ)研究可以專注于細(xì)胞、分子、生化、遺傳或免疫機(jī)制，包括影響生殖和發(fā)育以及疾病的發(fā)展，及對治療的反應(yīng)；針對體細(xì)胞基因組編輯的臨床應(yīng)用只影響到病人自身，類似現(xiàn)有的使用基因治療來治療和預(yù)防疾病，不遺傳或影響到下一代；而對生殖系的干預(yù)，旨在改變基因組的方式不僅會影響到下一代，也會影響到其中的一些后代，也許會改變物種等，所以為治療人體疾病，進(jìn)行干細(xì)胞或生殖細(xì)胞干預(yù)引起的倫理問題更大。
這方面引起一系列問題，比如體細(xì)胞基因編輯的現(xiàn)有技術(shù)還不完善，有脫靶效應(yīng)需要做風(fēng)險評估。而生殖系基因編輯因為會影響到下一代，雖然能為某些家族提供阻斷疾病傳播的最好選擇，但也引發(fā)高度爭議，逾越很多倫理界限。
還有一個非常重要的倫理問題，如果將基因編輯作為有利身體健康或者預(yù)防疾病的手段是有好處的，如利用基因編輯來改善肌肉萎縮癥患者的肌肉組織。但如果使用該技術(shù)來增強肌肉功能，提高人類肌肉力量達(dá)到或超越凡人能力的極限，這樣就超越了公共健康范疇，會加劇社會不公平，引發(fā)攀比的社會矛盾和壓力，公眾對由基因編輯的“增強”反應(yīng)也會越發(fā)不安，勢必產(chǎn)生一系列負(fù)面作用。所以公開討論揭示監(jiān)管風(fēng)險和受益分析很有必要，現(xiàn)階段不應(yīng)進(jìn)行除治療、預(yù)防疾病和殘疾目的以外的任何基因組編輯。
公眾參與也非常重要，公眾廣泛參與和投入以及對健康社會收益風(fēng)險的重新評估，是現(xiàn)在目前為止批準(zhǔn)臨床試驗的關(guān)鍵條件之一。像國外已經(jīng)設(shè)立了公共的溝通和協(xié)商機(jī)制，需要廣泛地征詢公眾意見。美國的重組DNA咨詢委員會必須提供公眾討論基因治療的場所，由聯(lián)邦社會委員會主持，會議向公眾開放。英法等其他國家也可以有正式的投票或者聽證會機(jī)制，確保接受不同的觀點。
人類基因組編輯是一把雙刃劍，存在相關(guān)不同層面的科學(xué)和倫理問題，應(yīng)該管控它的應(yīng)用，以促進(jìn)其恰當(dāng)使用、避免誤用。在各國文化、政治和法律的背景下，明確該技術(shù)使用的限制和保障措施，是監(jiān)管的意義所在。
3、嚴(yán)格監(jiān)管，修正遺傳疾病
在國外有美國和國際性的政策討論，對于新興的基因編輯也是如此。2015年，一批研究人員和倫理學(xué)工作者，和CRISPR/Cas9開發(fā)者在加州會面，倡導(dǎo)呼吁社會探索人類基因組編輯的本質(zhì)，并為其可接受的使用提供指導(dǎo)原則；2015年底，在美國華盛頓，美國國家科學(xué)院和醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國科學(xué)院以及英國皇家學(xué)會聯(lián)合召開“基因編輯峰會”，對基因編輯技術(shù)的發(fā)展、現(xiàn)狀和未來可能出現(xiàn)的潛在應(yīng)用和風(fēng)險，以及倫理、法律、社會影響和管理規(guī)則進(jìn)行了多方研討。會上達(dá)成共識，鑒于基因技術(shù)將帶給人類的諸多好處，應(yīng)該在嚴(yán)格規(guī)范的前提下，鼓勵和支持基因編輯的研究。除此以外，有一系列的有影響力的國際公約、審核機(jī)構(gòu)或組織也紛紛表態(tài)，聲明進(jìn)一步規(guī)范基因編輯的使用范圍。
2017年2月14日，隸屬于美國科學(xué)院與美國醫(yī)學(xué)院的人類基因編輯研究委員會經(jīng)過一年多的調(diào)研，發(fā)布了《Human Genome Editing: Science, Ethics, and Goverance》，在這份報告中，美國科學(xué)院與美國醫(yī)學(xué)院的22名知名科學(xué)家、醫(yī)生、倫理學(xué)家、政策學(xué)者認(rèn)為，我們應(yīng)該允許科學(xué)家在嚴(yán)格監(jiān)管下，利用成熟的基因編輯技術(shù)，對人類的精子、卵子或早期胚胎進(jìn)行編輯，消除鐮狀細(xì)胞貧血、囊性纖維化等重大遺傳疾病。
其中談及的很重要的一點是“遺傳疾病”。在全球，有幾千種遺傳疾病是由單基因的突變導(dǎo)致，這些病加起來影響了全球5~7%的人群，它對患者家庭的情感、經(jīng)濟(jì)等負(fù)擔(dān)不容忽視。對罹患溶酶體貯積癥、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、鐮狀細(xì)胞貧血、囊性纖維化等疾病的患者來說，如果想擁有健康的親生子女，對生殖細(xì)胞進(jìn)行編輯也許是當(dāng)下唯一的道路。報告委員會認(rèn)為，如果證實安全可靠，應(yīng)當(dāng)允許使用基因編輯的方法，修正會遺傳給下一代的突變。
另外很重要地關(guān)鍵詞是“嚴(yán)格監(jiān)管”。為了避免灰色地帶產(chǎn)生，委員會提出一系列要求：只有在預(yù)防重大疾病，且沒有其他合理手段可以嘗試的情況下，才能夠嘗試生殖細(xì)胞的基因編輯；科學(xué)家們必須嚴(yán)格證實，這些被編輯的基因?qū)е铝酥卮蠹膊?，或讓重大疾病的發(fā)病率極大提高；需要可信的臨床前與臨床試驗，來評估這一手段的風(fēng)險和受益，確保參與者的健康與安全；研究人員要對參與者進(jìn)行長達(dá)幾代的跟蹤分析，了解長期風(fēng)險；對生殖細(xì)胞的基因編輯只能夠用于預(yù)防疾病，不能用來增加人口智力、身高、力量等非健康因素。
人類基因組編輯的管理原則，引用法國著名微生物學(xué)家、化學(xué)家路易·巴斯德的話：“科學(xué)沒有國界，因為知識是人類的遺產(chǎn)。”從這個原則上講，雖然科學(xué)是全球性的，但又是在各種政治制度和文化規(guī)范內(nèi)進(jìn)行的，制定一個可以超越各種差異和分歧、適應(yīng)文化多樣性的原則是非常重要，但也比較困難的事情。
人類基因組管理原則有七個重要方面：促進(jìn)福祉，透明度，適當(dāng)照顧，對科學(xué)負(fù)責(zé)，尊重個人，公平和跨國合作。
第一，促進(jìn)福祉的原則，僅為促進(jìn)人類的健康和福祉，關(guān)于治療或者預(yù)防疾病，盡量降低早期高度不確定性風(fēng)險，合理地平衡風(fēng)險和利益。
第二個原則是透明度，要求對利益相關(guān)者以可獲得且可以理解的方式，開放和共享信息，承諾最大程度且及時的披露信息；
第三個是適當(dāng)照顧，指對入選研究或者接受臨床護(hù)理的病人進(jìn)行仔細(xì)和盡心照顧；
第四是對科學(xué)負(fù)責(zé)，要求按照國際和職業(yè)規(guī)范，從基礎(chǔ)研究到臨床研究，保持最高標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行高質(zhì)量的實驗設(shè)計和分析，對數(shù)據(jù)適當(dāng)審查和評估；
第五，我們一直講尊重個人，承認(rèn)個人選擇的重要性，尊重和提倡個人決定；
第六，公平的原則，包括公平分配研究的權(quán)利與義務(wù)，廣泛和公平地從人類基因組編輯臨床應(yīng)用中獲益；
最后是跨國合作，尊重各國不同的文化背景、政治背景、歷史背景，協(xié)調(diào)各國進(jìn)行監(jiān)管，制定標(biāo)準(zhǔn)和程序，實施跨國合作和數(shù)據(jù)共享。
4、國內(nèi)須彌補監(jiān)管和倫理空白
最后介紹一下中國基因編輯的現(xiàn)狀，中國基因編輯的研究發(fā)展非?？?，目前為止論文與專利數(shù)量均居于國際前茅。我國的科學(xué)家率先用基因剪刀CRISPR技術(shù)建立大鼠、豬等重要模式和經(jīng)濟(jì)動物的基因修飾模型。2015年4月中山大學(xué)副教授黃軍領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊在《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》雜志上發(fā)表論文，利用CRISPR/Cas9技術(shù)對不能存活的人類胚胎進(jìn)行編輯，試圖修改人類胚胎中可能導(dǎo)β型地中海貧血的基因。根據(jù)《自然》雜志報道，華西醫(yī)院開展全球首個CRISPR技術(shù)的人體應(yīng)用，首名患者接受了這些經(jīng)CRISPR技術(shù)改造的T細(xì)胞治療，目前病人生存狀況非常好。
據(jù)2017年5月30日《New Scientist》報道，隨著為消除致癌HPV病毒而在人體內(nèi)首次利用CRISPR技術(shù)開展基因編輯試驗的進(jìn)行，又有20多個基因編輯人類試驗將被開展，其中大部分在中國進(jìn)行，未來利用CRISPR技術(shù)進(jìn)行基因編輯將持續(xù)升溫。
所以中國該技術(shù)發(fā)展非常前沿，在我們的研究進(jìn)展上，需要全世界和生物產(chǎn)業(yè)界形成共識，因為基因編輯將給基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)帶來革命性的改變，是下一代生物技術(shù)的核心。雖然中國的基因編輯研究發(fā)展非?？?，但也面臨一定的挑戰(zhàn)，我們需要彌補上監(jiān)管和倫理空白，需要參考國外的一系列管理條例。中國的基因編輯技術(shù)與研究化應(yīng)用，目前相對無序的布局，以及倫理學(xué)和監(jiān)管法律層面相對薄弱的現(xiàn)狀一定可以改變。
為此，我們鼓勵創(chuàng)建具有自我知識產(chǎn)權(quán)的基因編輯技術(shù)，同時盡快制定有關(guān)基因編輯成果轉(zhuǎn)化的相關(guān)政策，推動基因編輯技術(shù)用于重大疾病和治療的研究。希望在基因組編輯給人類健康和疾病治療帶來春天的同時，中國能夠在這個領(lǐng)域里，無論在科學(xué)倫理和管理上都有所創(chuàng)新，起到引領(lǐng)世界的作用。
來源：貝殼社
