發(fā)布日期：2017-06-28
1998年，Ioins公司的Vitravene反義核酸藥批準(zhǔn)上市；2013年，賽諾菲旗下Genzyme的寡核苷酸藥物Mipomersen上市；2016年9月和12月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)兩款小核酸藥物上市。資本市場(chǎng)對(duì)于小核酸藥物的狂熱再次撲面而來(lái)。本文主要給大家盤點(diǎn)一下這個(gè)領(lǐng)域的主要玩家。
在進(jìn)入主題之前，筆者先帶大家簡(jiǎn)單回顧下小核酸藥物的發(fā)展史。如今的小核酸藥物大體可以分為如下3類：
第一代小核酸藥物：反義RNA
第二代小核酸藥物：DNA形式的寡核苷酸（ODNs）
第三代小核酸藥物：靶向微小RNA
反義RNA最早是1983年Mizuno.和Kleckner在大腸桿菌的產(chǎn)腸桿菌素Col E1質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)的。1998年安德魯?法爾和克雷格?梅洛在線蟲中首次揭示了RNA干擾（RNAi）現(xiàn)象。2002年，用于HIV研究的RNAi藥物被Science雜志評(píng)為年度突破，資本開(kāi)始嗅到了味道。2006年，安德魯法爾和克雷格?梅洛因發(fā)現(xiàn)RNA干擾獲得了諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，也預(yù)示著第一次小核酸領(lǐng)域的資本狂潮開(kāi)始了。
2005年-2009年RNAi領(lǐng)域吸引了數(shù)十億美元的資金投入，然而從2010年開(kāi)始各大制藥巨頭，羅氏、輝瑞、默沙東、諾華開(kāi)始分分割肉離場(chǎng)?？偨Y(jié)資本離場(chǎng)的主要原因有三點(diǎn)：
由于基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展的限制，致病基因的測(cè)定較為困難
系統(tǒng)給藥效果差，RNA本身穩(wěn)定性差
由非完全配對(duì)的miRNA脫靶造成的毒副作用
雖然這一波資本沒(méi)有在這個(gè)領(lǐng)域獲得預(yù)期的回報(bào)，但卻為推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)了巨大的力量：
第三代基因測(cè)序技術(shù)的讀取速度加快，測(cè)序成本降低；
RNA修飾技術(shù)使得RNA在血液中的穩(wěn)定性增加；
高效安全的給藥系統(tǒng)突破；
給藥系統(tǒng)其中最具有代表性的是世界領(lǐng)先的 Anylam RNAi制藥公司研發(fā)的GalNac共軛連接的siRNA核酸藥物，可以有效靶向肝細(xì)胞。Ionis公司（原名 ISIS pharmaceutical）是目前行業(yè)內(nèi)做反義核酸藥物的領(lǐng)頭者，其研發(fā)的新技術(shù)（配體共軛反義技術(shù)， LICA（ligand conjugated antisense））可以把核酸靶向到肝組織進(jìn)入肝細(xì)胞。
2013年FDA批準(zhǔn)賽諾菲旗下Genzyme公司Mipomersen上市，掀起了國(guó)外小核酸領(lǐng)域的第二波資本熱潮，各大制藥巨頭羅氏、賽諾菲、諾華紛紛和小核酸領(lǐng)域的領(lǐng)軍公司Alnylam，Ioins/Isis，Arrowhead等合作。如今國(guó)內(nèi)小核酸領(lǐng)域隨著蘇州瑞博2.7億元融資及與Ionis、Quark公司合作的曝光也讓國(guó)內(nèi)很多投資人蠢蠢欲動(dòng)了。
好了，正餐開(kāi)始，下面小編就帶您細(xì)數(shù)下目前國(guó)內(nèi)小核酸領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊們，你會(huì)驚訝地發(fā)現(xiàn)原來(lái)他們藏得這么深。
國(guó)內(nèi)企業(yè)
舒泰神
舒泰神（上市公司）全資子公司三諾佳邑主要從事創(chuàng)新基因藥物的研究與開(kāi)發(fā)，獨(dú)立或合作開(kāi)展了包括治療視網(wǎng)膜色素變性、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乙型病毒性肝炎、艾滋病等在內(nèi)的多個(gè)基因類藥物的研發(fā)。其中治療乙肝和艾滋病的小核酸基因藥物已進(jìn)入臨床前安全性評(píng)價(jià)階段。
香雪制藥/廣州納泰/蘇州圣諾
美國(guó)圣諾制藥（Sirnaomics）是一家私人股份生物制藥公司，主要業(yè)務(wù)是研發(fā)創(chuàng)制核酸干擾藥物。公司目前所關(guān)注的藥物治療領(lǐng)域包括抗組織纖維化，抗腫瘤，以及抗突發(fā)病毒感染等。廣州納泰、蘇州圣諾是圣諾制藥在中國(guó)設(shè)立的兩家分公司。目前公司產(chǎn)品研發(fā)情況如下：
香雪制藥（上市公司）和廣州納泰共同開(kāi)發(fā)的抗組織纖維化的小干擾核酸創(chuàng)新1.1類新藥科特拉尼（STP705）也已在美國(guó)獲批臨床IIa期試驗(yàn)。香雪制藥作為合作伙伴共同擁有STP705用于增生性瘢痕治療藥物的中國(guó)權(quán)益。雙方已經(jīng)共同向中國(guó)FDA提交了一份IND申請(qǐng)。此外香雪制藥還有含獨(dú)特序列的小核酸廣譜抗病毒制劑研究項(xiàng)目在研。
百奧邁科
2006年，朱遠(yuǎn)源博士回國(guó)創(chuàng)辦百奧邁科，致力于小核酸藥物的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。2012年推出全球首例基于RNAi機(jī)制的美白祛斑產(chǎn)品；2015年推出首款基于RNA的護(hù)膚品科滋雅，用于治療痤瘡。2017年6月,百奧邁科獲澳交所主板（ASX）及澳大利亞證監(jiān)會(huì)（ASIC）雙雙準(zhǔn)入，成為國(guó)內(nèi)首家在澳洲上市的生物制藥企業(yè)。
百奧邁科擁有肝炎、肝癌、老年黃斑變性、皮膚高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宮頸癌等8個(gè)品系的小核酸藥物在研，其中治療乙型肝炎等重大疾病的核酸新藥研發(fā)走在世界前列。據(jù)報(bào)道，軟銀 、賽富、江蘇高勝、江蘇鼎橋等創(chuàng)業(yè)投資公司近年來(lái)已向百奧邁科、聯(lián)亞藥業(yè)、東英藥業(yè)等南通生物醫(yī)藥企業(yè)投資超過(guò)2.5 億元。
蘇州瑞博/昆山瑞博夸克
這是一家因?yàn)樽罱还P2.7億元融資被推到風(fēng)口浪尖的公司，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)小核酸制藥產(chǎn)業(yè)的龍頭企業(yè)，2007年梁子才博士歸國(guó)后在蘇州設(shè)立。2012年9月瑞博與全球最具RNA干擾藥物臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的美國(guó)夸克制藥公司結(jié)為戰(zhàn)略合作伙伴，成立昆山瑞博夸克公司。
2013年6月瑞博與美國(guó)生物技術(shù)公司（Life Technologies Corporation，LTC）就新一代小核酸遞送專利技術(shù)在中國(guó)的藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)達(dá)成專利轉(zhuǎn)讓協(xié)議，瑞博獲得LTC該專利技術(shù)在中國(guó)的研發(fā)和生產(chǎn)獨(dú)家許可權(quán)利。
2015年，中國(guó)第一個(gè)小核酸藥物QPI-1007臨床II/III期關(guān)鍵研究獲批,被用于治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）。目前公司在研的各項(xiàng)藥物進(jìn)展如下：
世方藥業(yè)/歌禮中國(guó)/Ascletis
世方藥業(yè)也稱歌禮中國(guó)（Ascletis），是一家中美合資的致力于研發(fā)癌癥和傳染性疾病新藥的全球性生物醫(yī)藥企業(yè)。2012年7月10日，全球領(lǐng)先RNAi療法的Alnylam公司（美國(guó)納斯達(dá)克上市公司）與 Ascletis 共同宣布 ，雙方就合作開(kāi)發(fā)肝癌靶向性系統(tǒng)RNA干擾藥物ALN-VSP達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議。
ALN-VSP是全球首個(gè)利用核糖核酸干擾技術(shù)研發(fā)的抗肝癌靶向新藥，可全身給藥。該合作關(guān)系向世方藥業(yè)提供了ALN-VSP 在中國(guó)（包括香港、澳門和臺(tái)灣）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商品化權(quán)益。Alnylam將保留在世界其他地區(qū)的所有權(quán)益，并有資格按產(chǎn)品銷售額提成里程碑收益和專利特許權(quán)使用費(fèi)。
廣州銳博
國(guó)家千人計(jì)劃特聘專家張必良和諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者克雷格·梅洛于2004年成立，中國(guó)首家且唯一獲得CFDA藥品生產(chǎn)許可證的cGMP寡核酸生產(chǎn)基地。國(guó)內(nèi)第一家做寡核酸藥物的 CMO/CRO 公司，全球包括銳博也只有 5 家。
由銳博生物團(tuán)隊(duì)和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院課題組共同研發(fā)一種腫瘤靶向的新型siRNA給藥系統(tǒng)，銳博生物利用這一腫瘤靶向的給藥技術(shù)正在開(kāi)發(fā)多個(gè)腫瘤治療的核酸藥物。
彭濟(jì)凱豐
2013年由彭長(zhǎng)庚博士創(chuàng)立于江蘇昆山小核酸研究基地。專注于研發(fā)微RNA（第三代小核酸）相關(guān)的小核酸新藥、保健品和微RNA科研試劑。構(gòu)建了小核酸藥庫(kù)并篩選到一批原創(chuàng)性的治療糖尿病和癌癥的潛在1.1類小分子核酸新藥。
公司疾病研究方向：糖尿病腎病和代謝類疾病、癌癥，主要是肝癌和肺癌、慢性神經(jīng)性疼痛。公司有一個(gè)擬開(kāi)發(fā)用于治療糖尿病腎病和脂肪肝的microRNA候選藥物（代號(hào)PJ150021）已先后2次接受制藥巨頭禮來(lái)的考察。
吉?jiǎng)P基因/吉瑪基因
吉?jiǎng)P基因和吉瑪基因分別成立于2002年和2003年，均致力于RNAi產(chǎn)品生產(chǎn)和研發(fā)服務(wù)。經(jīng)過(guò)十多年的發(fā)展，不管是技術(shù)、產(chǎn)品、研發(fā)團(tuán)隊(duì)都有了堅(jiān)實(shí)的發(fā)展。
吉?jiǎng)P基因是國(guó)內(nèi)最大的疾病診療關(guān)鍵基因研究服務(wù)供應(yīng)商，擁有完整的基因技術(shù)平臺(tái)，涉足小核酸藥物研發(fā)也是水到渠成的事情。
吉瑪基因涵蓋了小核酸領(lǐng)域完整的產(chǎn)業(yè)鏈,包括上游RNA合成單體、中游小核酸及相關(guān)基因產(chǎn)品、下游新藥研發(fā)等,生產(chǎn)規(guī)模居全球第六、亞洲第一，占據(jù)國(guó)內(nèi)小核酸試劑市場(chǎng)60%以上份額。吉瑪基因已有2款小核酸藥物進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)階段。
當(dāng)然國(guó)內(nèi)還有很多其他專注在小核酸領(lǐng)域的公司，如專注小核酸給藥載體研發(fā)的公司（杭州普施康、蘇州華氏等），專注小核酸轉(zhuǎn)染試劑盒研發(fā)的公司（上海百傳、北京吉利奧等），這里就不再一一贅述。
國(guó)外企業(yè)
Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam是RNAi藥物研發(fā)的領(lǐng)頭羊，成立于2002年，公司創(chuàng)始人之一Phillip Sharp教授因發(fā)現(xiàn)斷裂基因而獲得1993年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。Alnylam擁有核酸藥物載體關(guān)鍵技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)肝靶向，且可以皮下注射給藥。公司主要的研發(fā)方向：基因藥物、有氧代謝疾病和肝傳染病。目前已經(jīng)有3款藥物進(jìn)入臨床后期階段，分別是針對(duì)遺傳性ATTR淀粉樣變性、血友病和罕見(jiàn)血液病、高膽固醇血癥。
Ionis/Isis Pharmaceuticals
Ionis Pharmaceuticals (原 Isis Pharmaceuticals)，一家頂級(jí)的RNA靶向藥物研發(fā)公司，一流的研發(fā)管線。公司已經(jīng)建立了一個(gè)高效且廣泛使用的藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)了3款革命性的藥物： SPINRAZATM、IONIS-TTRRx、volanesorsen。
公司關(guān)注疾病方向：重大疾病和罕見(jiàn)病、心血管疾病、癌癥、代謝類疾病等
臨床期藥物情況
臨床前期藥物階段
Arrowhead Research
Arrowhead是一家致力于用沉默基因（RNAi）的方式來(lái)治療一些棘手的疾病的生物公司。公司通過(guò)利用RNA化學(xué)技術(shù)和有效的給藥系統(tǒng)引發(fā)RNA干擾從而誘導(dǎo)目標(biāo)基因快速、長(zhǎng)久地表達(dá)量下調(diào)。公司目前的疾病方向有肝炎、糖尿病、心血管疾病、血栓、上皮癌等。有6項(xiàng)藥物已進(jìn)入臨床前階段。
Quark Pharmaceuticals
Quark制藥公司是RNAi技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域的國(guó)際領(lǐng)先企業(yè)，擁有行業(yè)內(nèi)最為豐富的臨床階段siRNA品種線。該公司整合的藥物研發(fā)平臺(tái)貫穿了靶點(diǎn)識(shí)別到藥物研發(fā)階段。Quark的遞送技術(shù)可將siRNA遞送至多個(gè)組織和器官，包括眼睛、腎臟、耳朵、肺、皮膚、脊髓和腦部。
QuarkQuark擁有三個(gè)siRNA臨床階段候選藥物，分別應(yīng)用于五個(gè)不同疾病適應(yīng)癥，其中兩個(gè)藥物正處于關(guān)鍵的III期臨床研究階段，這2款藥物主要針對(duì)腎臟疾病和眼部疾病。Quark在中國(guó)的合資公司-昆山瑞博夸克醫(yī)藥科技有限公司為Quark全球臨床研發(fā)共同參與者。
簡(jiǎn)單調(diào)研回顧完，筆者對(duì)小核酸藥物的總體認(rèn)知如下：
小核酸領(lǐng)域的適應(yīng)癥涵蓋范圍廣，包括重癥及罕見(jiàn)?。[瘤、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮）、眼部疾?。ɡ夏晷詽裥渣S斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、前部缺血性視神經(jīng)病變、青光眼）、腎臟疾病、心血管疾?。δ懿蛔?、血脂異常等）、炎癥類疾?。ㄏ?、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎）、代謝類疾?。ㄌ悄虿?、非酒精性脂肪性肝炎）。
小核酸藥物開(kāi)發(fā)的技術(shù)壁壘主要在給藥系統(tǒng)，需要解決3個(gè)問(wèn)題：①RNA修飾及運(yùn)載體開(kāi)發(fā)，如何保證小核算轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中RNA的穩(wěn)定性；②局部給藥還是全身系統(tǒng)給藥，如何保證小核酸藥物到達(dá)靶細(xì)胞/靶器官；③給藥劑量控制，是藥三分毒，如何改進(jìn)給藥系統(tǒng)能夠利用低劑量獲得同樣療效。國(guó)外小核酸行業(yè)蓬勃發(fā)展，關(guān)鍵在于給藥系統(tǒng)上的技術(shù)突破。如Alnylam、Ioins/Isis、Arrowhead、Quark。
國(guó)內(nèi)人口基數(shù)大、肝炎和腫瘤患病率高，保守估計(jì)小核酸有超過(guò)300億元的市場(chǎng)需求。國(guó)外技術(shù)突破的公司會(huì)積極尋找國(guó)內(nèi)戰(zhàn)略合作者，布局搶占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。
從各大公司的產(chǎn)品研發(fā)階段可以預(yù)計(jì)，未來(lái)上市的小核酸藥物更可能是局部給藥的針對(duì)眼睛、肝臟、腎臟疾病的治療藥物，然后才是系統(tǒng)給藥的藥物，如針對(duì)淀粉性變性的治療藥物。
國(guó)內(nèi)小核酸企業(yè)的發(fā)展方式：①科研牛人回國(guó)創(chuàng)業(yè)，自主研發(fā)，同時(shí)也與國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室共同開(kāi)發(fā)（如百奧邁科、廣州銳博、彭濟(jì)凱豐等）。②國(guó)內(nèi)制藥上市公司與小核酸領(lǐng)域領(lǐng)軍公司合作開(kāi)發(fā)（如香雪制藥與廣州納泰）。③國(guó)內(nèi)公司與國(guó)外巨頭合作開(kāi)發(fā)，利用國(guó)外公司技術(shù)優(yōu)勢(shì)，共同布局國(guó)內(nèi)市場(chǎng)（如蘇州瑞博和Quark、世方藥業(yè)和Alnylam）。
影響小核酸企業(yè)在投資市場(chǎng)估值的因素有： ① 行業(yè)專家及技術(shù)團(tuán)隊(duì)；②給藥技術(shù)突破；③藥物研發(fā)階段及試驗(yàn)結(jié)果；④公司生產(chǎn)資質(zhì)及規(guī)模；⑤國(guó)內(nèi)外研發(fā)合作伙伴實(shí)力（含技術(shù)授權(quán)）；⑥上下游客戶行業(yè)地位；⑦地方政府政策的支持力度。
來(lái)源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)（微信號(hào) iyiyaomofang）
