發(fā)布日期：2017-06-28
上周，由華盛頓大學(xué)Kuan-lin Huang博士和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Edoardo Marcora博士領(lǐng)銜的一項(xiàng)關(guān)于阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）的重磅研究刊登在了著名期刊《自然神經(jīng)學(xué)》上[1]。
Huang博士和Marcora博士從基因組層面，給4萬多人做了生存分析（survival analysis，一種研究個體存活概率與時間之間的關(guān)系的分析方法），發(fā)現(xiàn)一個叫做PU.1 蛋白的低表達(dá)，竟然可以延緩AD的發(fā)病時間。
這就厲害了！
要知道，僅在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療AD的藥物[2]，其中僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準(zhǔn)。然而，無一例外的是，這123種藥物沒有一種能夠治愈AD，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。即使是獲得FDA批準(zhǔn)的治療方案，也僅起到緩解部分癥狀的作用。
Kuan-lin Huang博士
波士頓布列根和婦女醫(yī)院的Oleg Butovsky教授對這項(xiàng)研究給予了高度的評價：“這項(xiàng)研究的最大興奮之處在于，PU.1可以調(diào)節(jié)與AD有關(guān)的多種基因！”[3]
目前，科學(xué)家們已經(jīng)通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），確定了多個與AD風(fēng)險相關(guān)的基因座[4,5]。其中有一些基因與AD的發(fā)病年齡有關(guān)，如載脂蛋白E（ApoE）基因。但是，由于他們采用的都是AD患者的基因組數(shù)據(jù)，對于大多數(shù)基因座，科學(xué)家們還不知道哪種基因會增加或降低AD的風(fēng)險，這些基因與AD發(fā)病之間的確切關(guān)系還有待研究。
為了回答這些問題，研究人員從國際阿爾茨海默病基因項(xiàng)目組（IGAP）聯(lián)盟中，獲得了14406份AD基因組數(shù)據(jù)和25849份無病對照基因組數(shù)據(jù)，分析了800多萬個單核苷酸多態(tài)性（SNPs，基因組DNA序列中由于單個核苷酸的突變而引起的多態(tài)性）。
他們試圖找出這些SNPs與AD發(fā)病年齡之間的任何關(guān)聯(lián)。之所以要測試這么多無病對照基因組數(shù)據(jù)，研究人員是希望能夠找到AD的保護(hù)性基因，因?yàn)闊o病的人群中相關(guān)的保護(hù)性基因可能會增加。
功夫不負(fù)有心人，他們找到了22個與AD相關(guān)的基因座，包括8個已有報道的AD風(fēng)險相關(guān)基因座、14個新發(fā)現(xiàn)的與AD發(fā)病年齡相關(guān)的基因座。
22個與AD相關(guān)的基因座，包括已有報道的8個和新發(fā)現(xiàn)的14個
為了進(jìn)一步驗(yàn)證這22個基因座與AD發(fā)病年齡之間的關(guān)系，研究人員把這22個基因座與腦脊液中β-淀粉樣蛋白、tau蛋白的相關(guān)性進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)了有趣的現(xiàn)象：除了靠近ApoE基因的SNP與β-淀粉樣蛋白、tau蛋白相關(guān)性較高外，另外的21個基因座中，只有位于SPI1基因座的SNP（rs1057233）與β-淀粉樣蛋白有顯著的相關(guān)性。
在先前的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)證實(shí)SPI1 的功能是編碼一種調(diào)節(jié)蛋白PU.1，PU.1與骨髓細(xì)胞增殖與分化相關(guān)[6,7]。這不禁讓研究人員陷入了沉思，AD這種發(fā)生在大腦中的疾病，跟骨髓細(xì)胞能有什么關(guān)系呢？
本文的通訊作者，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Alison Goate教授指出，已經(jīng)有研究表明骨髓細(xì)胞的一員，單核細(xì)胞（可以分化成巨噬細(xì)胞，而腦部的巨噬細(xì)胞有一個特殊的名字，叫小膠質(zhì)細(xì)胞）有很多AD風(fēng)險相關(guān)基因的表達(dá)[8]。因此，或許可以把眼光放寬一些，除了腦細(xì)胞，還應(yīng)該從別的細(xì)胞中找到與AD風(fēng)險相關(guān)的基因表達(dá)差異。
Alison Goate教授
姜果然是老的辣！研究人員分析了220個細(xì)胞類型中AD風(fēng)險相關(guān)基因的表達(dá)差異。結(jié)果令人瞠目結(jié)舌：與其他細(xì)胞相比，AD風(fēng)險相關(guān)基因主要在骨髓細(xì)胞中表達(dá)！
那么在骨髓細(xì)胞中，rs1057233與其他基因表達(dá)之間又有怎樣的關(guān)系呢？研究人員采用兩種骨髓細(xì)胞——單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，共計(jì)1331個樣本，進(jìn)行了深度分析。他們發(fā)現(xiàn)：rs1057233與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中SPI1的表達(dá)下調(diào)有關(guān)，并且與另外3個AD年齡相關(guān)基因座的表達(dá)變化也有相關(guān)性。
于是，研究人員專門對SPI1基因座進(jìn)行了深度分析。他們搜索了AD相關(guān)基因中PU.1蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)果令人難以置信：在腦部的巨噬細(xì)胞，即小膠質(zhì)細(xì)胞中，有75個AD相關(guān)基因的表達(dá)，其中有60個基因包含了PU.1蛋白的結(jié)合位點(diǎn)！這就意味著這些基因的表達(dá)是受PU.1蛋白調(diào)節(jié)的。更重要的是，一些與AD年齡相關(guān)的基因座也包含PU.1蛋白的結(jié)合位點(diǎn)！
為了證實(shí)這一猜想，研究人員降低了小膠質(zhì)細(xì)胞中PU.1蛋白的表達(dá)量，觀察小膠質(zhì)細(xì)胞的變化，測定與其功能相關(guān)的基因表達(dá)變化，并且測定了小膠質(zhì)細(xì)胞中與AD發(fā)病相關(guān)的基因表達(dá)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能減弱了，與其吞噬功能相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)了。更重要的是，與AD發(fā)病年齡相關(guān)的基因表達(dá)也下調(diào)了！這就意味著降低PU.1蛋白的含量，能延緩AD的發(fā)生。
如此看來，PU.1蛋白真的能夠調(diào)控許多AD相關(guān)基因的表達(dá)，這讓研究人員興奮不已。雖然PU.1蛋白調(diào)控的基因太多，本身不能成為治療AD的靶點(diǎn)，但是繼續(xù)研究它在小膠質(zhì)細(xì)胞和AD發(fā)病機(jī)制中的作用，順藤摸瓜，就很有希望在它調(diào)控的下游基因中找到AD治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)！
接下來的工作中，Goate教授將利用AD小鼠模型，通過基因改造，讓小鼠體內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞中的SPI1基因表達(dá)減少，并測定它對炎癥、損傷反應(yīng)和淀粉樣蛋白沉積的影響。她還將分析PU.1蛋白對全基因表達(dá)的影響。相信，后續(xù)的研究將會給AD的防治帶來更多驚喜！期待未來的某一天，AD的預(yù)防和治愈成為現(xiàn)實(shí)！
參考資料
[1] Huang K-l, Marcora E, Pimenova AA, Di Narzo AF, Kapoor M, et al. 2017. A common haplotype lowers PU.1 expression in myeloid cells and delays onset of Alzheimer's disease. Nat Neurosci advance online publication
[2]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer's Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA
[3]http://www.alzforum.org/news/research-news/microglial-master-regulator-tunes-ad-risk-gene-expression-age-onset
[4] Lambert J C, Ibrahim-Verbaas C A, Harold D, et al. meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease[J]. Nature genetics, 2013, 45(12): 1452-1458.
[5]Naj A C, Jun G, Beecham G W, et al. Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer's disease[J]. Nature genetics, 2011, 43(5): 436-441.
[6] Beers D R, Henkel J S, Xiao Q, et al. Wild-type microglia extend survival in PU. 1 knockout mice with familial amyotrophic lateral sclerosis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103(43): 16021-16026.
[7] McKercher S R, Torbett B E, Anderson K L, et al. Targeted disruption of the PU. 1 gene results in multiple hematopoietic abnormalities[J]. The EMBO journal, 1996, 15(20): 5647.
[8] Raj T, Rothamel K, Mostafavi S, et al. Polarization of the effects of autoimmune and neurodegenerative risk alleles in leukocytes[J]. Science, 2014, 344(6183): 519-523.
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號：geekheal_com）
