發(fā)布日期：2017-06-22
為我國完善和發(fā)展醫(yī)療器械標(biāo)簽和說明書的管理提供借鑒，本文根據(jù)美國食品藥品管理局網(wǎng)站發(fā)布的醫(yī)療器械標(biāo)簽和說明書指導(dǎo)原則，采用了內(nèi)容翻譯和分析方法，介紹了美國醫(yī)療器械標(biāo)簽和說明書的指導(dǎo)原則，包括定義、安全有效性考慮、預(yù)期用途、禁忌癥、警告說明、注意事項(xiàng)、特殊適用群體、不良事件、處方器械等12項(xiàng)內(nèi)容。我國應(yīng)從FDA管理經(jīng)驗(yàn)中得到啟示，分類管理處方器械和非處方器械，建立相關(guān)指導(dǎo)原則，以確保醫(yī)療器械安全、有效地使用。 醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識 (以下統(tǒng)稱醫(yī)療器械標(biāo)簽) 是反映醫(yī)療器械安全有效和主要技術(shù)特征等基本信息的載體 ，用以指導(dǎo)醫(yī)療器械的正確安裝、調(diào)試和使用，直接關(guān)系到使用醫(yī)療器械的安全有效。醫(yī)療器械使用錯誤與醫(yī)療器械標(biāo)簽有直接關(guān)系，尤其是使用說明和注意事項(xiàng)。而有調(diào)查表明大約40％的醫(yī)療器械不良事件報告是由于醫(yī)療器械使用錯誤]，因此可見醫(yī)療器械標(biāo)簽的重要性。美國食品與藥品管理局 (以下簡稱FDA) 早在1938年邦藥品法律中規(guī)定了藥品及醫(yī)療器械標(biāo)簽的要求，并在法律法規(guī)的基礎(chǔ)上發(fā)布了針對管理機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)原則文件醫(yī)療器械標(biāo)簽指導(dǎo)原則( Device Labeling Guidance)，以指導(dǎo)FDA的工作人員評估醫(yī)療器械上市的安全有效性。本文介紹和分析美國醫(yī)療器械標(biāo)簽的指導(dǎo)原則，以期為我國醫(yī)療器械標(biāo)簽的監(jiān)管和技術(shù)審評提供借鑒. 1 背景 1．1 美國法律文件類別 美國與醫(yī)療器械有關(guān)的法律文件大致分為3類：國會批準(zhǔn)的法律(Acts)；聯(lián)邦政府各行政部門頒發(fā)的聯(lián)邦法規(guī) (Federal regulations)；FDA制定的指導(dǎo)原則(Guidances)。其中，法律和聯(lián)邦法規(guī)是企業(yè)必須遵守的法律要求，具有法律強(qiáng)制性；而針對企業(yè)的指導(dǎo)原則通常屬于建議和指導(dǎo)性質(zhì)，供FDA內(nèi)部工作人員或企業(yè)參考使用。 醫(yī)療器械標(biāo)簽的相關(guān)指導(dǎo)原則由FDA下屬的器械和輻射健康中心(CDRH)負(fù)責(zé)起草，分別1989年發(fā)布的醫(yī)療器械標(biāo)簽管理規(guī)范 (Labeling regulatory requirements for medical device)和1991年發(fā)布的醫(yī)療器械標(biāo)簽和說明書指導(dǎo)原則(Device Labeling Guidance)。 1．2 指導(dǎo)原則概況 醫(yī)療器械標(biāo)簽和說明書指導(dǎo)原則是F D A在1991年啟動的“醫(yī)療器械指導(dǎo)原則里程碑計(jì)劃”中的一個，代號 #G91—1。該指導(dǎo)原則的首要目的是為CDRH的醫(yī)療器械審評專家提供一個正規(guī)文件，用于醫(yī)療器械產(chǎn)品申報材料的審查，尤其是產(chǎn)品上市前審查。此文件的內(nèi)容圍繞如何確保醫(yī)療器械標(biāo)簽信息的充分性和符合性，因此也適用于企業(yè)準(zhǔn)備注冊申報資料。 2 醫(yī)療器械標(biāo)簽和說明書指導(dǎo)原則介紹 2．1 定義 2．1．1 醫(yī)療器械標(biāo)簽 (Label、Labeling)。醫(yī)療器械標(biāo)簽分為兩種，一種稱為“Label”，是指直接接觸醫(yī)療器械產(chǎn)品本體上的書寫物、印刷物、繪制物；另一種稱為“Labeling”，包括所有的Label、說明書和其他附加于醫(yī)療器械產(chǎn)品的書寫物、印刷物、繪制物。 Labeling的定義要涵蓋 Label。醫(yī)療器械說 明書在美國法規(guī)中沒有正式的定義，它屬于標(biāo)簽的一部分。我國規(guī)定的說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識都屬于Labeling的范疇，但美國法規(guī)的管理對象Labeling 的范圍更大 ，還包含所有的廣告及宣傳物等。 2．1．2 預(yù)期用途。預(yù)期用途是指對醫(yī)療器械標(biāo)簽負(fù)法律責(zé)任 人的客觀意圖。預(yù)期用途的范圍是出現(xiàn)在法律責(zé)任人或其代表的標(biāo)志、說明書、廣告、口頭和書面說明中。醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)、包裝企業(yè)、經(jīng)銷商或經(jīng)營者必須提供與該器械 的預(yù)期用途相適應(yīng)的充分標(biāo)志說明。 2．1．3 充分的指示說明。標(biāo)志中的“指示說明”應(yīng)能保證普通使用者或外行 (1ayman)能夠安全地使用器械，并能達(dá)到該器械的預(yù)期用途。這包括 ： · 預(yù)期用途和適用環(huán)境 ； · 不同年齡和身體情況患者的適用情況； · 使用頻率和持續(xù)時間； · 提示注意、警示禁忌以及不良事件； · 器械維護(hù)周期及其他應(yīng)考慮因素； · 應(yīng)用方式或方法； · 使用前所必要的準(zhǔn)備. 2．2 安全有效性考慮 評價醫(yī)療器械的安全有效，以下因素為審查醫(yī)療器械標(biāo)簽時需要考慮的因素：產(chǎn)品的預(yù)期作用對象和使用者，產(chǎn)品的使用條件，包括規(guī)定的、推薦的及建議的；使用器械可能帶來的受益與風(fēng)險權(quán)衡；器械的可靠性及其他相關(guān)因素。 2．3 預(yù)期用途 預(yù)期用途的表述應(yīng)有充分有效的科學(xué)證據(jù)表明該器械對目標(biāo)人群的大多數(shù)有顯著的臨床效果，同時不產(chǎn)生不合理的疾病或危害。預(yù)期用途一般表述為： (1) 已知疾病或其臨床重要表現(xiàn)的治療、緩解和預(yù)防； (2) 疾病癥狀的緩解或減輕； (3) 治療方法或診斷的輔助。 若此器械預(yù)期用于某種疾病、癥狀或并發(fā)癥的亞群體，其標(biāo)簽應(yīng)該： (1) 說明已有的證據(jù)，表明該器械有效性上的限制； (2) 明確患者入選或監(jiān)測所需的具體檢驗(yàn)； (3) 提供信息說明使用器械可預(yù)期的改善方面、程度和周期； 同時,若存在以下可能性時，該器械標(biāo)簽應(yīng)該滿足相關(guān)要求 ： (1) 從安全角度考慮，若該器械在特定條件下應(yīng)限制使用，如與其他器械、手術(shù)過程或藥品之間存在干擾，這一信息需要說明。 (2) 器械長期使用需要滿足特定條件，其標(biāo)簽應(yīng)注明長期使用條件和短期使用條件是不同的，并分別注明具體條件。 (3) 常識或通常認(rèn)為該器械對某種用途可能有效，但相應(yīng)的證據(jù)表明其不具備此有效性時，其標(biāo)簽上需要說明“該器械用于某種用途缺乏證據(jù)”。 2．4 禁忌癥 禁忌癥部分用于描述器械不應(yīng) 當(dāng)使用的情況，判定的原則是使用該器械的風(fēng)險明顯高于任何可能受益。常見禁忌癥包括：永久植入器械具有過敏反應(yīng)；由于年齡、性別、伴隨療法或疾病狀態(tài)而引起的顯著風(fēng)險；持續(xù)使用面臨的不可接受的危險或不良事件。禁忌癥列出的應(yīng)是已知風(fēng)險，而不是理論可能性。例如，某永久植入器械未經(jīng)過檢測 明其致敏性，就不能作為禁忌癥。 禁忌癥在說明書中應(yīng)緊隨預(yù)期用途，若無應(yīng)寫明“無已知禁忌癥”。 2．5 警告說明 警告部分一般描述嚴(yán)重不良事件和潛在的安全危險，及由此帶來的使用限制，以及發(fā)生危險時應(yīng)采取的措施。對于有合理證據(jù)表明嚴(yán)重不良事件與器械使用之間存在必然聯(lián)系的情況，都應(yīng)該給出警告說明。對于常識或通常認(rèn)為該器械對某種用途可能有效的情況，若缺乏相應(yīng)的證據(jù)以支持其有效性，并且使用該器械與某嚴(yán)重風(fēng)險相關(guān)聯(lián)時，也應(yīng)該提出警告 。 2．6 注意事項(xiàng) 注意事項(xiàng)部分應(yīng)包括對使用者或患者的具體保護(hù)措施等信息，以確保使用器械的安全有效。例如 ： (1)X 射線機(jī)使用過程中對射線輻射的防護(hù)，包括防護(hù)服等； (2)使用器械治療過程中需要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢測、監(jiān)測和評估手段，有助于判斷療效或鑒別不良事件。并且應(yīng)該明確這類檢測的頻次，以及檢測時間在使用前或使用后。此部分也可以寫不適宜放在說明書其他部分的信息。 2．7 特殊患者群體 通常，對醫(yī)療器械的使用需要進(jìn)行必要的限制。這可能有多種原因，如缺乏長期的安全有效數(shù)據(jù)、缺乏對特殊患者群體的安全有效數(shù)據(jù)(如孕婦)、生長過程在持續(xù)(如兒童)，或其他解剖及生理限制。 如果缺乏科學(xué)證據(jù) 以支持該器械對特殊患者群體的安全有效性，在說 明書的預(yù)期用途中就應(yīng)識別適用人群，并在注意事項(xiàng)中注明“尚未確定該器械用于孕婦 (幾歲以下兒童)的安全有效性”。 如果器械用于某特殊患者群體存在關(guān)聯(lián)性的危險，這個信息也應(yīng)該注明在說明書的“禁忌癥”、“警告說明”或“注意事項(xiàng)”中，取決于這個危險的嚴(yán)重程度。 2．8 不良事件 醫(yī)療器械的不良事件是一種非預(yù)期的效果，邏輯上與該器械的使用相關(guān)，但其發(fā)生是不可預(yù)見的。說明書的此部分應(yīng)包括所有與器械使用相關(guān)的不良事件，包括在“禁忌癥”、“警告說明”或“注意事項(xiàng)”中已經(jīng)列出的。同時，在每一種不良事件后，應(yīng)給出對應(yīng)詳細(xì)說明及采取措施在說明書中的位置。不良事件的列表應(yīng)該采用降序，取決于該不良事件臨床表現(xiàn)的重要程度和發(fā)生頻率。并且說明書中應(yīng)提供相應(yīng)的臨床研究數(shù)據(jù)，以使器械使用者掌握其不良事件發(fā)生程度和頻率，從而決定采取該器械或其替代治療方案。 2．9 處方器械 按照FDA規(guī)章21 CFR 801．109的定義，處方器械是指由于其潛在危害、或使用方式、或必要的并行監(jiān)測，只在執(zhí)業(yè) 醫(yī)生的控制下使用才能保證其安全性的器械。處方器械的標(biāo)簽上必須有以下信息，否則被認(rèn)為是非法標(biāo)簽： (1) 注意：聯(lián)邦法律禁止該器械銷售給非醫(yī)療機(jī)構(gòu)或非執(zhí)業(yè)醫(yī)生； (2) 器械合理應(yīng)用方法； (3) 提供信息包括使用說明、維護(hù)管理頻率和持續(xù)時間、相關(guān)風(fēng)險、禁忌癥、不良事件、確保執(zhí)業(yè)醫(yī)生安全使用的注意事項(xiàng)； (4) 說明書最后批準(zhǔn)發(fā)布時間。 2．10 患者信息標(biāo)簽 患者信息標(biāo)簽提供給指定患者、其家庭成員或患者使用家庭器械的監(jiān)督人，以確保患者獨(dú)立使用器械的安全性。如保健提供者會監(jiān)督呼吸暫停監(jiān)護(hù)儀或嬰兒用霧化器，類器械都要有患者信息標(biāo)簽。下列因素可用于評價患者信息標(biāo)簽是否合適： (1) 患者是否了解該器械的替代治療方案； (2) 使用該器械是否伴有顯著風(fēng)險或不適； (3) 是否需要嚴(yán)格遵守為病人制 定的治療方案的具體要求； (4) 公眾和專家對該器械的使用是否存在顯著分歧。 患者信息標(biāo)簽提供的信息，包括使用說明、相關(guān)禁忌癥、警告、注意事項(xiàng)和不良事件應(yīng)使用普通(外行)都知道和能理解的術(shù)語。技術(shù)術(shù)語應(yīng)盡量少用，必須使用時應(yīng)給出定義或解釋 2．11 免責(zé)聲明 醫(yī)療器械說明書應(yīng)避免以法律文書形式給出免責(zé)聲明，相反，說 明書和宣傳材料應(yīng)該包括客觀、準(zhǔn)確的臨床數(shù)據(jù)或經(jīng)驗(yàn)，使器械的使用者和患者都清楚認(rèn)識到不能期望器械在任何情況下使用都是完全安全有效的。 即使醫(yī)療器械說明書中包含免責(zé)聲明，對于由器械本身設(shè)計(jì)缺陷、失效或功能故障造成的直接或間接傷害，也不能限制FDA依據(jù)食品藥品化妝品法》518 條進(jìn)行公示、修理、替換、退款、召回等措施。在以下情況，F(xiàn)DA可依據(jù)食品藥品化妝品法518條進(jìn)行處理 ： (1) 器械存在不合理風(fēng)險，會造成公眾健康的嚴(yán)重傷害； (2) 有合理證據(jù)相信器械設(shè)計(jì)不當(dāng)或生產(chǎn)中未應(yīng)用最優(yōu)工 藝流程 ； (3) 有合理證據(jù)相信此不合理的風(fēng)險不是由使用者操作不當(dāng)造成的。 2．12 錯誤標(biāo)簽 FDA的法律和法規(guī)都對錯誤標(biāo)簽進(jìn)行了規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)和CDRH審評人員都應(yīng)該牢記相關(guān)規(guī)定。按照食品藥品化妝品法502條的規(guī)定，以下情況視為錯誤標(biāo)簽： (1) 標(biāo)簽上有錯誤信息或誤導(dǎo)性用語。 (2) 標(biāo)簽未標(biāo)明生產(chǎn)商、分銷商的名稱和地址。 (3) 標(biāo)簽未準(zhǔn)確說明內(nèi)含組件的數(shù)量、重量 。 (4) 消費(fèi)包裝上未在顯著位置注明必需的用語和信息；其用語對普通人 (外行 ) 并非易讀、易辨認(rèn)或易于理解。 (5) 標(biāo)簽未提供充分的使用說明，如對不同病理情況警示不足；兒童限制使用；不安全的用法用量或持續(xù)時間； 必要的防護(hù)措施等。 (6) 對有使用限制的器械，其宣傳資料是錯誤的或誤導(dǎo)性的。 (7) 對有使用限制的器械，其宣傳資料未提供產(chǎn)品簡要說明，包括預(yù)期用途、警告說明、注意事項(xiàng)、不良事件和禁忌癥等信息。其他涉及錯誤標(biāo)簽的聯(lián)邦法規(guī)還包括：器械或藥品21 CFR 807．39誤導(dǎo)性表述，由“注冊號”引起該器械已通過政府批準(zhǔn)上市的印象21 CFR 807．97誤導(dǎo)性表述，由“符合上市前聲明”引起該器械已通過政府批準(zhǔn)上市的印象。 3 美國醫(yī)療器械標(biāo)簽和說明書指導(dǎo)原則對我國的啟示 3．1處方器械與非處方器械標(biāo)簽宜分類管理 由于處方器械的標(biāo)簽和說明書一般是供醫(yī)師等專業(yè)人員參考，內(nèi)容專業(yè)性強(qiáng)，主要功能是向醫(yī)師提供全面、客觀、準(zhǔn)確的信息。非處方器械直接向消費(fèi)者銷售，要求該類標(biāo)簽必須含有足夠的使用說明，用語科學(xué)且通俗易懂，普通公眾易于理解。因此，美國對處方和非處方器械的標(biāo)簽和說明書管理各有側(cè)重，有效降低了醫(yī)療器械的使用風(fēng)險。 3．2 應(yīng)建立醫(yī)療器械標(biāo)簽的指導(dǎo)原則 FDA在標(biāo)簽法規(guī)的基礎(chǔ)上發(fā)布了針對管理機(jī)構(gòu)和企業(yè)的指導(dǎo)原則文件，解釋法律法規(guī)條款，給予標(biāo)簽編寫格式建議，切實(shí)幫助制藥商、銷售商等更好地理解法規(guī)的內(nèi)容和程序。我國已啟動醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》的修訂工作，力求使醫(yī)療器械標(biāo)簽上的信息表達(dá)要求更加準(zhǔn)確和全面，但作為具有法律約束力的規(guī)章難以面面俱到，也不宜過于具體，因此建立醫(yī)療器械標(biāo)簽的指導(dǎo)原則是非常必要的。
來源：醫(yī)見社
