發(fā)布日期：2017-06-15
志愿者獻(xiàn)血中
就在剛剛落幕的ASCO年會上，整個CAR-T隊(duì)列絕對是大贏家。Novartis、Kite、Juno等知名的CAR-T療法公司公布了多項(xiàng)CAR-T療法的最新數(shù)據(jù)，又一次激起業(yè)內(nèi)積極的情緒。
現(xiàn)如今的CAR-T療法絕對是集萬千寵愛于一身，就在其正處于重大科學(xué)技術(shù)革命性突破的前夕，各大制藥公司、科研界以及公眾也高度關(guān)注這項(xiàng)細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。不容置疑的是，在CAR-T療法捷報(bào)頻傳的同時，患者對這項(xiàng)療法的需求也日益增長。更多的科研人員開始加入研究隊(duì)伍，致力于CAR-T在癌癥領(lǐng)域的試驗(yàn)；各大制藥公司也有相關(guān)的數(shù)十個臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
更值得注意的是，治療兒童和年輕成人急淋（ALL）和侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的兩種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在今年晚些時候或被美國FDA批準(zhǔn)上市。
CAR-T細(xì)胞的生成
（視頻來源：https://v.qq.com/x/page/v0394kyqarw.html）
但現(xiàn)在擺在研究團(tuán)隊(duì)面前的問題是：如何產(chǎn)生足夠多的嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞，以滿足不斷飆升的治療需求。
當(dāng)然這種情況是不穩(wěn)定的，一些地方出現(xiàn)了短缺，另一些地方則有所緩解。與此同時，醫(yī)生們正在努力研究如何在臨床試驗(yàn)中最好地將這種實(shí)驗(yàn)性療法分配給癌癥患者。
供不應(yīng)求，先到先得
賓夕法尼亞州費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）的兒科腫瘤學(xué)家Stephan Grupp說：“我該如何以最公平的方式將治療資源分配給每個人，并且可以保證治療最多的患者，盡可能的挽救更多的生命？”Grupp向超過150名晚期急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）兒童提供CAR-T治療，與此同時，他擔(dān)心由于供應(yīng)的限制，無法向更多急淋患者提供治療。
研究人員對患者的免疫細(xì)胞重新編程，圖片來源于medicalxpress
當(dāng)然，對于患者來說，獲得最受期待的新療法是相當(dāng)不容易的。因?yàn)榕R床試驗(yàn)是受到嚴(yán)格控制的，并不是每個人都符合入組資格。而且對于這種個性化的治療方法，困難指數(shù)也是倍增的。由于不同于傳統(tǒng)藥物，每個批次都是針對特定患者設(shè)計(jì)的，所以從一開始，CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)就很困難。過程中涉及基因工程和活細(xì)胞，需要由經(jīng)過培訓(xùn)的技術(shù)人員手工完成。值得注意的是，為一個患者準(zhǔn)備細(xì)胞就可能需要幾周時間，花費(fèi)數(shù)萬美元。
在賓夕法尼亞大學(xué)（UPenn），大約有50名科學(xué)家和技術(shù)人員正在瘋狂地生產(chǎn)細(xì)胞療法以供應(yīng)臨床需求，Grupp說：“這種療法的承諾超越了典型的發(fā)展方式。”在CHOP，每個月他可以治療5個孩子。Grupp表示，“這個數(shù)字統(tǒng)治著我的生活”，他每周會收到兩到三次電話，內(nèi)容大體都是父母希望自己的孩子能夠獲得這種治療方式。
位于費(fèi)城的Novartis-Penn先進(jìn)細(xì)胞療法中心，為多家醫(yī)院提供抗癌T細(xì)胞
國家癌癥研究所（NCI）的血液學(xué)家James Kochenderfer博士在血液癌領(lǐng)域參與了7項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)，患者等候名單是由他能夠在一個月內(nèi)從機(jī)構(gòu)的設(shè)施中獲得兩個或三個安全的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品所驅(qū)動的，但這對于所有符合試驗(yàn)要求的患者卻是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。所以James Kochenderfer博士通常以先到先得的方式來招收病人。
缺貨，要怎么辦
對CAR-T療法的需求也激發(fā)了制造細(xì)胞的研究人員和技術(shù)人員之間的競爭。UPenn的免疫學(xué)家Bruce Levine負(fù)責(zé)指導(dǎo)細(xì)胞生產(chǎn)設(shè)施，他反對那些支付更高薪水的公司來挖走他的員工，這在一定程度上是由于他強(qiáng)調(diào)了與醫(yī)院病人之間的聯(lián)系，“我們有病人定期來接受治療，這種治療方式是在賓夕法尼亞大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里制造的細(xì)胞，沒有一家公司能提供這種服務(wù)。”
另一個能夠滿足治療需求的是位于休斯敦的貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine），其在2010年開設(shè)了一個龐大的設(shè)施，運(yùn)營它的Adrian Gee說：“我們有點(diǎn)過度開發(fā)了”。位于華盛頓的西雅圖兒童醫(yī)院最近在一幢建筑上破土動工，該建筑將在幾年內(nèi)將其細(xì)胞治療能力增加三倍或四倍，現(xiàn)在每個月大概能生產(chǎn)10個批次的CAR-T細(xì)胞。
除了各大癌癥中心接受患者的能力，另一個方法就是縮短制備細(xì)胞所需的時間。
現(xiàn)在從靜脈提取到靜脈輸注的過程大約需要2-4周的時間，當(dāng)然這取決于對技術(shù)掌握的熟練程度。目前科學(xué)家們也正在嘗試更有效的方法以及如何最好地分配治療。
Douglas Diekema，圖片來源于seattlechildrens官網(wǎng)
在西雅圖兒童醫(yī)院，兒科醫(yī)生和生物倫理學(xué)家Douglas Diekema和同事們一起起草了一項(xiàng)關(guān)于CAR-T療法的治療原則：如果醫(yī)院沒有足夠的CAR-T細(xì)胞提供給腦腫瘤以及其他實(shí)體瘤患者，甚至更多的白血病患者，我們該如何？
Gardner表示：“目前我們進(jìn)行的相關(guān)試驗(yàn)有三項(xiàng)，一年后，我們可能會進(jìn)行六到七項(xiàng)試驗(yàn)。”可想而知，CAR-T細(xì)胞供應(yīng)的問題亟待解決。
上個月，Diekema和他的同事在《Medical Ethics》雜志上發(fā)表了一篇文章，描述了選擇志愿者進(jìn)行CAR-T試驗(yàn)的“分類計(jì)劃”。他們認(rèn)為，在可能的情況下，醫(yī)生應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受益的可能性和程度，首先對病情最惡劣的病人進(jìn)行治療。在仍在審議的第二篇論文中，該小組將討論如何在臨床試驗(yàn)中分配CAR-T治療。Diekema表示：“最近，我接到了一個電話，說我們可能需要實(shí)施病人的分配策略。但最終這家醫(yī)院成功地將CAR-T細(xì)胞給到了每個患者。Diekema說，雖然這次我們避開了這一問題。但是現(xiàn)在，像大多數(shù)人一樣，我們正在等待下一次危機(jī)的爆發(fā)。
我有錢，你有貨嗎
斯坦福大學(xué)的淋巴瘤專家Ronald Levy說：“最終的供應(yīng)問題可以用錢來解決”，制藥公司比任何一個癌癥中心都有錢來支持CAR-T治療。例如，諾華公司在（Morris Plains, New Jersey）新澤西州莫里斯平原的制造工廠投入了4300萬美元，上周還剛剛發(fā)布了一項(xiàng)淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)通過對細(xì)胞進(jìn)行冷凍空運(yùn)，治療了10個國家的患者。
諾華新澤西CAR-T制備中心，圖片來源于fiercepharma
但一些研究人員想知道，如果FDA批準(zhǔn)了第一個CAR-T療法上市，這些公司是否準(zhǔn)備好迎接需求的激增。另外，如果醫(yī)生想要向“適應(yīng)癥外”（off-label）的患者提供CAR-T治療，那么對于那些超出認(rèn)可指示但可能仍然有益的患者，供應(yīng)緊張將會增加。
與傳統(tǒng)藥物不同的是，每個細(xì)胞療法都需要通過這些公司進(jìn)行銷售，而且目前還不清楚他們和FDA是否會支持標(biāo)簽外（off-label）的使用。對此，F(xiàn)red Hutchinson的腫瘤和免疫治療學(xué)家David Maloney問道：“如果諾華公司的產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于28歲及以下的白血病患者的治療，而有個患者28.1歲，那么這是否意味著你不能對他進(jìn)行治療？我們并不知道會發(fā)生什么？”
參考出處
《For experimental cancer therapy, a struggle to ensure supply keeps up with demand》
來源：醫(yī)麥客（微信號 cell-culture-club）
