發(fā)布日期：2017-06-09
特蕾莎·伍德拉夫和女性健康研究所成員
瘢痕化的子宮內(nèi)膜修復過程
發(fā)著綠光的小老鼠蹲在鼠媽媽身邊，看上去就像貨架上的兒童玩具。但它會抽抽鼻子，甩甩尾巴，用黑溜溜的圓眼睛看著你。盡管有著半透明的熒光軀體，它仍然是一只貨真價實的老鼠寶寶。
比起特殊的皮毛，它的來歷更加不同尋常——這只色彩炫目的熒光小鼠，是3D打印的卵巢排卵孕育的。
“這表明生物的卵巢具有長期的、持久的功能。”實驗負責人特蕾莎·伍德拉夫說。她是位生殖科學家，也是美國西北大學范伯格醫(yī)學院的女性健康研究所主任。“使用生物工程替代器官移植，創(chuàng)造器官結(jié)構(gòu)功能，并恢復組織的健康，這是再生醫(yī)學生物工程的圣杯。”
“再生醫(yī)學”這門新學科，從名字到研究目標，都充滿了濃濃的科幻感。研究者用3D打印技術(shù)制造過氣管、脊髓、子宮內(nèi)膜，現(xiàn)在正在試圖打印心臟或肝臟。
“在再生醫(yī)學領(lǐng)域，中國的一些項目目前處于世界前列。”中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所再生醫(yī)學研究中心（以下簡稱再生醫(yī)學研究中心）主任戴建武對中國青年報·中青在線記者說。
戴建武的團隊從事再生醫(yī)學研究10余年。從2013年起，他們與南京鼓樓醫(yī)院合作，用干細胞復合功能支架材料，修復瘢痕化的子宮內(nèi)膜。最新的數(shù)據(jù)是，已經(jīng)有13名女性，生下了14名健康的寶寶，另有6個胎兒正在孕育中。
也許有一天，人類寶寶會通過3D打印的子宮出生
在美國西北大學的實驗室里，7只雌鼠被摘除了卵巢。伍德拉夫團隊給這些卵巢消毒，隨后保存了卵巢組織，并分離出支持不成熟卵子的激素生成細胞。
3D打印機開始工作，一種水凝膠作為基本材料，用于打印出小鼠卵巢的基本結(jié)構(gòu)。隨后，伍德拉夫和她團隊中的研究者，將之前分離出來的雌鼠卵泡，填充進剛打印出來的卵巢里。卵泡已通過基因編輯注入綠色熒光蛋白，新生的小鼠將擁有炫目的熒光，和其他小鼠區(qū)分開來。
這些由生物材料制成的卵巢，被外科手術(shù)移植回小鼠體內(nèi)。最終，受試母鼠生出了幼崽，甚至順利分泌出了乳汁。
這項實驗由西北大學麥考密克工程與實用科學學院和西北大學范伯格醫(yī)學院聯(lián)合開展，團隊的成員全是女性。實驗結(jié)果發(fā)表在2017年5月16日的《自然－通訊》上。
在一個全女性團隊中參與研究女性健康問題，讓助理教授瑞米爾·沙阿很受激勵。她感慨團隊成員表現(xiàn)出的幽默感：“特蕾莎和我開玩笑說，我們是這些幼崽的祖父母。”實驗的結(jié)果也讓很多人覺得，也許有一天，人類的寶寶也會通過3D打印的卵巢和子宮出生。
在世界范圍內(nèi)，恢復女性的生育能力目前已成為再生醫(yī)學的主要目標之一。
5月21日，南京鼓樓醫(yī)院與中科院遺傳發(fā)育所聯(lián)合組織了一個“愛與希望”親子聯(lián)誼會，14位“再生醫(yī)學寶寶”中的8位參加了活動。
14個寶寶當中最大的已經(jīng)快3歲了，最小的還未滿月。在成為戴建武團隊再生醫(yī)學研究的臨床受試者之前，這些孩子的母親，都因為重度子宮腔粘連、子宮內(nèi)膜瘢痕化等疾病，常年奔波在求醫(yī)的路上。
據(jù)再生醫(yī)學研究中心介紹，目前，我國女性不孕癥患者約2500萬人，子宮腔粘連等子宮內(nèi)膜損傷患者占很大比例。子宮內(nèi)膜瘢痕化、供血不足，最終會導致受精卵無法著床發(fā)育。重度患者在臨床上會被判定為終身不育。
“我們的這項技術(shù)，是利用膠原蛋白作為支架材料，復合患者自體骨髓干細胞，或中科院北京干細胞庫的臍帶間充質(zhì)干細胞，進行瘢痕化子宮內(nèi)膜的修復。”戴建武介紹。
在內(nèi)窺鏡的鏡頭之下，干細胞和生物材料開始在子宮里原本斑駁不平的創(chuàng)面上生長和修復，瘢痕的部分逐漸被填滿、撫平。
幾個月過去，瘢痕消失，內(nèi)膜上長出了新的腺體，受精卵開始著床。2014年7月，國內(nèi)第一例“再生醫(yī)學寶寶”出生了。
血液開始流通，卵細胞發(fā)育成熟并排出，荷爾蒙開始循環(huán)
戴建武很早就開始關(guān)注美國西北大學的熒光小鼠實驗。
“在技術(shù)上，我們目前也是可以做到的。之所以沒有做，是考慮到這個實驗在臨床上意義其實不大。”戴建武解釋，盡管小鼠的卵巢是以3D技術(shù)打印的，但是卵巢里面塞著的卵泡，以及各類能產(chǎn)生卵細胞的激素成分，實際上都是從小鼠原有卵巢中提取出來的，原本就生殖功能完好，并不存在病理性問題。
在他看來，這個實驗“在目前的臨床應(yīng)用中價值不大”。他在臨床上遇到的不孕不育患者，卵巢往往都不具備完整的功能。用3D打印雌鼠卵巢，并沒有對再生醫(yī)學的瓶頸和難點實現(xiàn)真正的技術(shù)突破。
“再生醫(yī)學現(xiàn)在真正的難點，是微環(huán)境的調(diào)控問題。意思是，我們怎樣讓干細胞在人體之內(nèi)，按照我們設(shè)定好的程序，不受干擾地長成我們想要的組織或器官。這個問題，目前全世界都沒有解決。”戴建武說。
目前，干細胞可以在實驗室中，被分化成神經(jīng)細胞、皮膚細胞等各種臨床所需要的功能細胞，但如果在人體內(nèi)培植，就很容易受到人體產(chǎn)生的各種誘導分子的干擾，一不小心就“長歪了”。
在體外培植的器官，就算是使用同樣來源的干細胞來培育，移植回體內(nèi)的時候，仍然需要適應(yīng)。戴建武舉了個例子：“就像自家的孩子打小在外面養(yǎng)著，大了才抱回來，和家人肯定會有隔膜。”
伍德拉夫和她的團隊也承認，打印小鼠的器官，距制造人類器官還有一段距離。人類的卵巢遠遠大于老鼠的卵巢，結(jié)構(gòu)也更加復雜。目前使用的材料，如果要支撐打印人體器官，強度仍然不夠。
在瑞米爾·沙阿看來，熒光小鼠實驗中，真正與眾不同的部分，是3D打印中所使用的“墨水”，也就是支架和材料的結(jié)構(gòu)。她們使用的是生物性水凝膠，這是一種安全的生物材料，由被破壞的膠原蛋白制成。
“大多數(shù)水凝膠都很脆弱，因為它們大部分是水，而且往往會自行坍塌。”沙阿說。伍德拉夫團隊找到了一個恰當?shù)膶嶒灉囟?，在這個溫度下，實驗中所用的水凝膠能夠自我支撐而不會崩塌，這使得多層結(jié)構(gòu)的形成成為可能。“這是第一個證明支架結(jié)構(gòu)對卵泡生存有影響的研究。”
在美國西北大學的實驗室里，研究者開始用這些水凝膠“墨水”，給小鼠的新卵巢搭建“腳手架”。它被編織成一層層交錯的結(jié)構(gòu)，中間的空隙用來留給細胞通行，以便將來跟小鼠的體細胞相結(jié)合。她們小心翼翼地控制著這些水凝膠細絲之間的距離，控制層間的前進角度，打印出不同的孔隙大小和不同的孔隙幾何形狀。
當3D打印出的卵巢被小鼠的體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)接納后，這些孔隙成為交流的通道，血液開始流通，卵細胞發(fā)育、成熟、排出，荷爾蒙開始循環(huán)。
最終，7個人工卵巢里，有3個讓受試小鼠正常懷孕，生下了那些熠熠生輝的幼鼠。
未來，人類的器官就像壁虎的尾巴一樣
對伍德拉夫來說，實現(xiàn)生育功能，并不是她的團隊對卵巢進行研究的最終目標。給老鼠移植3D打印的卵巢，也僅僅是她們團隊研究的一個開始。
“我們的想法是，一個年輕的癌癥病人接受化療前，將她的卵巢組織提取出來，分離卵泡。當她的癌癥被治好了，我們可以給她打印一個新的卵巢。” 伍德拉夫在接受媒體采訪時說，“婦女的醫(yī)療保健需求，遠遠超出了生殖系統(tǒng)的范圍，涉及所有醫(yī)學領(lǐng)域。現(xiàn)在是時候?qū)⑦@一基礎(chǔ)科學知識，納入到全國最全面的婦女醫(yī)療計劃中去了。”
她發(fā)現(xiàn)，很多人認為卵巢僅僅是具有生育能力的，但卵巢其實是“女性健康整體體系的一部分”。2006年，伍德拉夫創(chuàng)建了女子健康研究所，致力于推進基于性別的生物學領(lǐng)域發(fā)展。
對干細胞和組織工程等領(lǐng)域的研究，正推動著再生醫(yī)學的發(fā)展。對研究者來說，未來的目標，是希望人類的器官就像壁虎的尾巴一樣，砍掉了，原處會長出一個新的來。
“再生醫(yī)學的前景很可觀。未來有一天，或許需要什么器官，就能用干細胞制造出來。” 解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）的陳海旭博士對中國青年報·中青在線記者說。在陳海旭所在的研究團隊，利用自體骨髓干細胞治療I型糖尿病的研究，已經(jīng)到了臨床試驗階段。
這項技術(shù)還能用于治療Ⅱ型糖尿病患者后期并發(fā)癥，由于組織修復能力減退，傷口時常不易愈合?；谠偕t(yī)學的療法能夠促使創(chuàng)面愈合，干細胞被用于促進新生血管的生成及血流供給，改善下肢缺血的癥狀。
陳海旭博士還提到了一種利用自體骨髓干細胞治療潰瘍性結(jié)腸炎的方法。他們在腸鏡下，將干細胞移植到結(jié)腸黏膜的潰瘍周圍。90多天后，他們觀察到，和患者糾纏了3年多的頑固性潰瘍，已經(jīng)基本愈合了。
中科院再生醫(yī)學研究中心最新的成果是，利用智能生物材料構(gòu)建微環(huán)境，對受到損傷的脊髓神經(jīng)進行修復。戴建武研究團隊設(shè)計和制備了適合脊髓損傷修復的有序神經(jīng)再生膠原支架，引導神經(jīng)細胞有序生長。這項研究已經(jīng)于2015年1月進入臨床實驗階段。
再生醫(yī)學涉及的3個概念，包括干細胞、生物材料和細胞中的生長因子。2008年6月，一位西班牙患者接受了世界首例自體干細胞培育的人工氣管移植手術(shù)，恢復狀況良好。當時采取的方式，是將患者的自體干細胞，與其他捐獻者的氣管組織在模擬環(huán)境的生物反應(yīng)器中一起培養(yǎng)，最終移植。
3D打印技術(shù)的發(fā)展，給了再生醫(yī)學研究者新的體外器官構(gòu)建思路。理論上，基于3D生物打印出的器官，可以完美定位細胞，最終打印出功能完備的組織器官。
伍德拉夫?qū)嶒炇乙灿泻芏?ldquo;瘋狂的計劃”，其中之一，是尋找一種“能創(chuàng)造持久器官的材料”，既可以“快速固化成型”，又能“符合組織器官相應(yīng)的力學強度”，還可以與人體環(huán)境良好相容。接下來，她們準備打印“迷你豬”的卵巢。
“這在未來，不會太遙遠。”伍德拉夫仍然保持樂觀，“也許距離人們不到10年的時間，只是我們還沒有到那里。”
來源：中國青年報
