發(fā)布日期：2017-06-08
在尋求個(gè)性化治療的過程中，許多研究都將焦點(diǎn)集中個(gè)體基因組的差異上。然而，越來越多的證據(jù)表明，個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)不僅僅受到基因的影響，我們獨(dú)特的微生物群落——那些生活在身體中的細(xì)菌和其他微生物群——是決定藥效的關(guān)鍵。
研究人員現(xiàn)在已經(jīng)有證據(jù)表明，健康人能夠以不同的方式代謝某些藥物，這取決于他們的微生物組成。這項(xiàng)研究結(jié)果于6月4日在新奧爾良召開的美國微生物學(xué)會(huì)會(huì)議上公布。
定居于人體中的細(xì)菌會(huì)“吃掉”它們周圍的任何營養(yǎng)物質(zhì)，無論是宿主飲食中的食物，還是所服用的藥物。但是，如果微生物把一種藥物代謝成無用的或有毒的化合物，那它們肆意進(jìn)食就會(huì)給我們帶來困擾。
紐約阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的計(jì)算生物學(xué)家Leah Guthrie研究了一種常用于治療結(jié)腸癌的藥物——伊立替康的數(shù)據(jù)，在一些患者中，這種藥會(huì)引起嚴(yán)重腹瀉。以前在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，一種名為β-葡萄糖醛酸酶的細(xì)菌酶可以修飾伊立替康和其他藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。正常情況下，肝臟通過葡萄糖醛酸化過程給藥物添加基團(tuán)解毒。但是這種細(xì)菌酶會(huì)移除添加的基團(tuán)，將藥物分解成一種有毒化合物。
腸道菌群影響患者對(duì)藥物毒素的吸收
為了了解個(gè)體的腸道菌群是否影響了他們對(duì)藥物的代謝，Guthrie和她的同事收集了20個(gè)健康人的糞便樣本。他們用伊立替康對(duì)樣品進(jìn)行處理，并測(cè)量樣品中細(xì)菌與藥物相互作用時(shí)產(chǎn)生的化合物。研究小組發(fā)現(xiàn)，其中4個(gè)樣本含有高水平的伊立替康代謝毒素，但在樣本中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌種類沒有顯著差異。
當(dāng)研究人員分析糞便樣本中合成的蛋白質(zhì)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)那些有較多細(xì)菌代謝物的人包含生產(chǎn)更多β-葡萄糖醛酸酶的菌株。這些人體內(nèi)將糖運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞的蛋白質(zhì)水平也明顯較高，這表明他們更有可能吸收有毒化合物并產(chǎn)生胃腸道問題。
研究負(fù)責(zé)人、阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)家Libusha Kelly說，研究人員正計(jì)劃收集使用伊立替康的癌癥患者的樣本，以確定是否存在這種情況。
北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Matthew Redinbo也在研究伊立替康，他認(rèn)為這是了解腸道細(xì)菌酶與藥物相互作用的一步很好的研究。Redinbo說：“我們最深入的探索就是觀察腸道酶，并像人類的酶一樣研究它們。”
Redinbo說，肝臟通過β-葡萄糖醛酸酶移除化學(xué)基團(tuán)來處理許多患者使用的藥物：這意味著微生物的影響是非常深遠(yuǎn)的。他在小鼠中的工作發(fā)現(xiàn)一些β-葡萄糖醛酸酶能對(duì)消炎藥，包括布洛芬進(jìn)行類似的修飾，這可會(huì)在長期用藥時(shí)導(dǎo)致腸道毒性。
藥物對(duì)一些疾病，如癌癥的治療效果往往存在個(gè)體差異。圖片來源：Nature
腸道微生物對(duì)藥物影響仍然存在許多未知
美國馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學(xué)的生物化學(xué)家Emily Balskus說，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾十種腸道細(xì)菌似乎可以修飾治療藥物，包括一些治療帕金森病和焦慮的藥物。細(xì)菌干擾也可能有助于解釋為什么動(dòng)物模型并不總能預(yù)測(cè)人類的藥物毒性，因?yàn)閯?dòng)物的腸道微生物與人類不同。
不過，目前仍然還有許多問題存在?，F(xiàn)在只有極少數(shù)破壞藥物的酶被發(fā)現(xiàn)，并且現(xiàn)在還不清楚在人類人群中腸道細(xì)菌的差異有多大。
比如，6月2日發(fā)表在Science雜志上的一篇論文指出，用于陰道凝膠的抗艾滋病毒藥物泰諾福韋，對(duì)那些陰道含有Gardnerella菌的女性無效。這種細(xì)菌很快將藥物分解成非活性化合物，但是科學(xué)家們還不知道這個(gè)過程如何工作，或者是否可以阻止。
Balskus說，最終，臨床醫(yī)生也許能夠篩選人們的微生物，來確定藥物是否對(duì)他們有效。如果他們的腸道微生物群落看起來有點(diǎn)問題，醫(yī)生可以開一些酶抑制劑，或者改變患者飲食從而為細(xì)菌提供替代的食物來源。一項(xiàng)研究表明，對(duì)小鼠進(jìn)行飲食干預(yù)成功防止了腸道細(xì)菌降解一種名為digoxin的心臟病藥物。
Redinbo想在人類身上嘗試這項(xiàng)技術(shù)。他開辦了一家生物公司，計(jì)劃申請(qǐng)臨床試驗(yàn)許可，在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員將給癌癥患者β-葡萄糖醛酸酶抑制劑與伊立替康。
盡管如此，還需要更多的研究才能進(jìn)一步了解細(xì)菌與藥物之間的相互作用。因此，這種治療方法要被醫(yī)生使用還需要很長時(shí)間。
來源：生物探索
