發(fā)布日期:2017-05-26
2017年5月20日,在中國人民解放軍海軍總醫(yī)院主辦的“生物標志物與液體活檢論壇”上,中國科學院上海生命科學研究院陳洛南教授,分享了基于動態(tài)網絡標志物檢測“未病”的創(chuàng)新理論,通過關聯(lián)分析,構建動態(tài)網絡,區(qū)分人體健康和疾病前的不同狀態(tài),有助于疾病的早期篩查和診斷。貝殼社(iBio4P)作為媒體支持全程參與論壇。
只測3個基因 乳腺癌診斷準精度高達96%
目前人們在基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學中,對樣本進行了大量測序并獲得各種基因數(shù)據(jù)和其他高緯數(shù)據(jù),然而這些樣本值都是基于一個時間點,一個狀態(tài)下的絕對值,隨著時間和條件變化,這些數(shù)值可能發(fā)生變化,所以并不是很好的表征特征的穩(wěn)定分析值。
文獻報道,疾病的發(fā)生發(fā)展并非一個細胞、一個基因或一個蛋白的功能異常,而是一群相關性分子或網絡相互作用的結果,比如基因的調控網絡,當某基因發(fā)生突變時,調控關系就消失了,所以需要在網絡中,研究該基因和其他相關生物標志物的交互作用,這就提出網絡生物標志物的概念,由于它考慮到生物分子間的聯(lián)系,所以比傳統(tǒng)疾病檢測方法更準確。實際上,這種交互網絡并不局限于基因調節(jié)網絡,也包含蛋白交互網絡、RNA網絡、信號通路網絡和代謝網絡等。
陳洛南教授提出,檢測一個樣本,甚至是單個細胞,也能構建網絡診斷疾病。舉例說明,先為N個正常樣本測量數(shù)據(jù),通過生物軟件做出一個包含若干基因和若干條映射關系的標準網絡。類似方法,將疾病樣本和N個正常樣本一起,對N+1個樣本再構建新的相關性網絡,用新網絡和標準網絡進行對比,研究兩者間差異,就得出疾病的網絡標志物。所以在原先對照基礎上,只要有一個新樣本,對它重做一次參照物映射,就可以得到一個新網絡。該相關性數(shù)據(jù)穩(wěn)定,不會隨著狀態(tài)或條件發(fā)生變化。陳洛南教授說,“聯(lián)想到傅里葉變換,一個隨著時間不斷變化的東西,一旦變化到頻域空間,就顯示出非常穩(wěn)定的特征,在頻域空間進行分析,就得到非常重要的信息。”
以乳腺癌實驗為例,對50個正常樣本構建參照物網絡,再對1000個實驗樣本分別進行映射,雖然都是乳腺癌疾病,但每個人的網絡特征都不同,最后發(fā)現(xiàn)在96%的疾病樣本網絡中,有3個基因的表達全部上調。這表明,對個體只測量3個基因表達量,變換成網絡再分析,檢測精度可達96%,所以從網絡層面能找到更強的關聯(lián)性。該理論在腎癌、胃癌、腦癌中都有相關實驗驗證。
論壇上,陳洛南教授闡述理論的重要意義,首先對單個細胞的測序結果能做分析,實現(xiàn)單個樣本的網絡分析;不用做基因差異性表達分析,即可發(fā)現(xiàn)疾病關鍵基因或驅動基因;有望代替生物標志物,形成精準醫(yī)療領域新的網絡標志物。“從網絡層面能診斷疾病,我想把所有醫(yī)學上的生物標志物,都換成網絡標志物,由醫(yī)生來擇優(yōu)選擇采用哪一類,我相信比分子標志物更好。”
動態(tài)網絡標志物疾病爆發(fā)前的早篩
上述的靜態(tài)網絡標志物能診斷疾病,而動態(tài)網絡標志物(dynamical network biomarker,DNB)能用于疾病早期診斷和篩查。對此,陳洛南教授提出對疾病前兆——未病做定量診斷。
疾病的發(fā)生發(fā)展是從正常狀態(tài)緩慢變化到快速惡化的過程,由內因外因的共同參與,內因有隨機突變的累積,外因有PM2.5,食物,情緒等各種因素。
他認為,傳統(tǒng)生物標志物能靜態(tài)地研究疾病樣本和對照之間的差異,但在非線性和動態(tài)的疾病發(fā)展過程中就不再重要。許多復雜生物過程存在一種普遍臨界現(xiàn)象,即由一個相對穩(wěn)定狀態(tài),經過一個臨界點后在很短的時間內快速地進入另一個穩(wěn)定狀態(tài)。如許多復雜疾病的惡性轉化就是這樣的一種普遍現(xiàn)象,從正常狀態(tài)進一步發(fā)展,經歷快速不可逆的關鍵節(jié)點,也是臨界點,最后發(fā)生疾病。
《黃帝內經》記載“上醫(yī)治未病,中醫(yī)治愈病,下醫(yī)治已病”,古人兩千年前就提出未病概念,但一直無法定量判斷。陳洛南教授表示,根據(jù)數(shù)學理論,一個人測量三次樣本,就能得出是否處于臨界狀態(tài),但從統(tǒng)計學上講,需要測五個以上樣本。所以,現(xiàn)代醫(yī)學是一年體檢一次,體檢一次的結果是告訴你是否得病,但要想知道是不是要得病,一年需要體檢至少五次,數(shù)學上是只需三次。
他進一步解釋,判斷一個人是否處于疾病臨界狀態(tài)的標準,必須同時滿足以下三個條件:第一,在相關性數(shù)據(jù)網絡中,臨界時關系會發(fā)生奇特變化,一些基因或蛋白相關性極具升高;第二,和其他分子相比,一些分子的相關性臨界時全部消失;第三,一群分子會不一樣,一會高一會低,出現(xiàn)很大波動;這表明樣本已經到了臨界狀態(tài),進一步發(fā)生發(fā)展就會演變?yōu)榧膊 ?/p>
該理論已在肺損傷、肝癌的癌前轉移、糖尿病等實驗研究中都得到證實,均發(fā)現(xiàn)了信號很強的臨界狀態(tài),表明臨界點是確實存在的。
陳洛南教授指出,DNB有諸多優(yōu)點,首先,不需要建立任何模型,是一個model-free的方法;第二,DNB可以在小樣本條件下獲得疾病突變前的預警信號;第三,是突破穩(wěn)定狀態(tài),首先進入疾病狀態(tài)的主導分子群或生物分子的子網絡,能主導疾病發(fā)展,而不是受疾病影響的分子群,所以具有重要生物學意義。“所以是DNB推動疾病過程,最終由下游差異基因實現(xiàn)生物功能。”
陳洛南教授介紹,實際上臨界理論在社會、經濟學、生態(tài)學中都有廣泛的預測應用。著名的例子有股市中的羊群效應;網絡傳播學中引爆熱點;通過銀行現(xiàn)金流預測紐約市場崩盤;云南洱海富養(yǎng)狀態(tài),預測藻類繁衍成災等等。
今年4月,Nature雜志發(fā)文,題目是捕捉癌癥臨界點正成為新熱點(Hunt for cancer ‘tipping point’ heats up),表明該理論在國際上越發(fā)得到認可。“去年在一次答辯時,還有專家質疑這個理論是算命。但今年已成為新的熱點,在藥物反應方面也有DNB的應用,現(xiàn)在沒有人說是算命了,臨界點研究將成為癌癥研究的下一個大方向。”陳洛南教授說。
來源:貝殼社