發(fā)布日期：2017-05-08
帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元死亡，多巴胺（DA）分泌減少和路易小體的形成是帕金森病的重要病理特征。至今仍然沒有藥物能有效地阻止疾病發(fā)展。2月份發(fā)表在Scientific Reports上發(fā)表的一項研究表明，一種已經(jīng)被用了半個多世紀的抗生素——強力霉素或許能夠在低劑量下治療帕金森病。
據(jù)作者介紹，強力霉素降低了α-synuclein的毒性，α-Synuclein主要分布在神經(jīng)細胞的突觸前膜，是一種與Parkinson病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的蛋白質(zhì)。在某些條件下，α-synuclein在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞中錯誤折疊形成路易小體，產(chǎn)生異常聚集和積累，從而導(dǎo)致細胞損傷，被認為是多巴胺能神經(jīng)元死亡的主要原因之一。
來自圣保羅大學(xué)的三名巴西科學(xué)家，Elaine Del-Bel、Leandro R. S. Barbosa和Rosangela Itri參加了這項研究。 Del-Bel說：“我們從小鼠實驗中獲得了令人振奮的數(shù)據(jù)，希望這種神經(jīng)保護作用在人類中也能被觀察到。這種治療可以阻止帕金森病的進展，我們計劃不久后就開始進行臨床試驗。”
意外的發(fā)現(xiàn)
這一發(fā)現(xiàn)發(fā)生在五年前，當時，Del-Bel的以前學(xué)生Marcio Lazzarini在德國馬普研究所進行博士后研究。在小鼠實驗中尋找帕金森病可能的替代治療方法時，研究小組使用常用的6-羥基多巴胺（6-OHDA）來誘導(dǎo)帕金森小鼠模型，6-OHDA是一種導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡的神經(jīng)毒素。
“令我們吃驚的是，40只給予6-OHDA的小鼠只有2只發(fā)生了帕金森癥的癥狀，而其余的則保持健康。”Del-Bel說。 “一名實驗室的技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)小鼠誤食了含強力霉素的食物，所以我們猜想它可能有保護神經(jīng)元的作用。”
研究小組重復(fù)了實驗，設(shè)置了第二組動物，腹膜注射給予低劑量的強力霉素，而不是通過飼料中攝入，這兩個實驗最終都成功了。
了解強力霉素神經(jīng)保護作用背后的機制是近期研究重點，研究小組最近與阿根廷和法國的研究人員開展了合作。
膠質(zhì)細胞，線粒體和α-synuclein的相互作用 圖片來源：Scientific Reports
強力霉素通過影響α-synuclein的聚集發(fā)揮作用
在這些涉及結(jié)構(gòu)和光譜分析的新試驗中，研究小組將重點放在了α-synuclein上。α-synuclein能夠聚集淀粉樣纖維，大的淀粉樣纖維對細胞無毒性，但α-synuclein形成的寡聚體會損傷神經(jīng)元。研究人員合成了α-synuclein的小寡聚體，并進行了體外試驗，以了解強力霉素是否能夠干擾聚集和原纖維形成過程。
通過三種技術(shù)，核磁共振，X射線散射和紅外光譜，研究人員能夠觀察到兩種不同的情況。在不含強力霉素的培養(yǎng)基中，α-synuclein聚集并開始形成淀粉樣纖維。在含有抗生素的培養(yǎng)基中，α-synuclein形成另一種不同形狀和大小的聚集。 “在細胞和模型膜的實驗中，我們觀察到這種聚集對細胞膜沒有造成損害。”Itri說。
研究人員利用培養(yǎng)的永生化的人神經(jīng)母細胞瘤細胞進行試驗。通過透射電子顯微鏡的觀察，研究小組發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基中強力霉素的存在使α-synuclein聚集減少了80％以上。 “結(jié)果就是，細胞活力也增加了80％以上。”Del-Bel說。
Del-Bel更深入研究了強力霉素治療小鼠的效果。 “我們還沒有發(fā)表任何數(shù)據(jù)，但我可以馬上說，強力霉素能改善動物模型的疾病癥狀，”Del-Bel補充道， “初步結(jié)果表明，除了通過減少某些細胞因子釋放產(chǎn)生的抗炎作用外，強力霉素還改變了帕金森病發(fā)展的關(guān)鍵基因的表達。”
Del-Bel表示，α-synuclein聚集不僅對神經(jīng)元造成損害，而且對星形膠質(zhì)細胞和其他膠質(zhì)細胞也具有毒性。除了帕金森病，這一過程與其他神經(jīng)退行性疾病發(fā)展也密切相關(guān)，例如路易小體癡呆（LBD）。未來的研究將調(diào)查強力霉素是否對這些疾病也有效果。
來源：生物探索
