發(fā)布日期：2017-05-03
蛋白質(zhì)也能治癌癥了？前幾天， 知名雜志European Urology上刊登了一篇文章，研究人員從瘧原蟲(chóng)體內(nèi)分離出一種稱為VAR2CSA的蛋白質(zhì)，通過(guò)對(duì)VAR2SCA進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造添加細(xì)胞毒性藥物，研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)藥物化療完全耐藥的高度侵襲性膀胱癌小鼠對(duì)這種瘧疾蛋白質(zhì)藥物組合作出巨大的反應(yīng)。接受治療的動(dòng)物80%在70天之后仍舊存活，而在三個(gè)不同的對(duì)照組的其他動(dòng)物全部死于膀胱癌（1）。
接受VDC886治療動(dòng)物80%在70天后存活
眾所周知，膀胱癌，是全球第五大常見(jiàn)癌癥，由于需要多種治療方案的介入治療以及精心的護(hù)理，膀胱癌也是目前在每位患者身上花錢最多的癌癥。而肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）是膀胱癌中最惡劣的一種，5年生存期只有50%（2）。盡管過(guò)去20年外科手術(shù)以及系統(tǒng)治療方案的不斷優(yōu)化，對(duì)膀胱癌患者的治療并沒(méi)有取得突破進(jìn)展（3）。目前對(duì)MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是基于順鉑的新化療，然而總受益率也僅5%-6%（4）。并且只有40%左右的患者對(duì)新化療敏感。因此急需新的治療方案來(lái)幫助膀胱癌患者。
溫哥華前列腺癌資深研究科學(xué)家Mads Daugaard說(shuō)：“這是我們首次將瘧疾蛋白質(zhì)用于癌癥治療的概念直接納入到臨床環(huán)境中的研究，大量的臨床需求來(lái)尋找膀胱癌的新療法，我們看到有機(jī)會(huì)用我們新的瘧疾藥物對(duì)抗這種疾病。”所以我們有必要了解一下VAR2CSA蛋白以及它治療癌癥的原理。
最初，研究人員發(fā)現(xiàn)，在惡性瘧原蟲(chóng)傳播的地區(qū)，人們一般在兒童時(shí)期就獲得了臨床免疫能力，而成年人已經(jīng)可以逐漸對(duì)抗并保護(hù)自己免受瘧原蟲(chóng)感染。但是孕婦卻打破了這一規(guī)律，孕婦與其他沒(méi)有懷孕婦女以及成年男性相比，非常容易感染瘧疾并且發(fā)病也更嚴(yán)重。妊娠相關(guān)瘧疾（PAM）的標(biāo)志性特征是瘧原蟲(chóng)聚集在胎盤絨毛間隙，并且造成產(chǎn)婦貧血，早產(chǎn)，新生兒低體重，以及新生兒死亡率的增加（5）。
瘧原蟲(chóng)感染的紅細(xì)胞通過(guò)VAR2SCA蛋白吸附在胎盤表面
為什么孕婦容易感染瘧疾呢？人們發(fā)現(xiàn)正常情況下，瘧原蟲(chóng)感染紅細(xì)胞之后容易被脾臟清除，而為了避免被宿主清除，瘧原蟲(chóng)在感染紅細(xì)胞表面產(chǎn)生一種吸附蛋白，集中吸附在胎盤表面。這種吸附蛋白就是VAR2CSA，介導(dǎo)感染的紅細(xì)胞吸附到胎盤上特定的糖蛋白，免受宿主清除。這種糖蛋白是一種特定類型稱為CSA的硫酸軟骨素（CS）黏多糖鏈。因?yàn)镃S在體內(nèi)其他細(xì)胞表面也有表達(dá)，但是感染的紅細(xì)胞僅集中在胎盤表面，表明胎盤表面的CS受體CSA是一種與其他細(xì)胞表面產(chǎn)生的CS不同的僅與VAR2CSA結(jié)合的CS亞型（6）。
由于胎盤與癌細(xì)胞有一些相似的特征，例如增殖快，具有侵犯性。研究人員設(shè)想癌細(xì)胞表面會(huì)不會(huì)也表達(dá)與胎盤表面相似類型的CS受體。為了驗(yàn)證這一想法，研究人員在體外對(duì)VAR2CSA蛋白用染色標(biāo)記重組，用重組VAR2蛋白在體外檢測(cè)人體各組織的正常細(xì)胞以及人類癌細(xì)胞系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VAR2雖然不與正常細(xì)胞結(jié)合，但是卻和高達(dá)106種癌細(xì)胞相結(jié)合占所測(cè)試111種癌細(xì)胞的95%。并且這一結(jié)合可以被純化的CSA阻斷，說(shuō)明多種癌細(xì)胞表達(dá)與胎盤同類型的CS受體（6）。
重組VAR2蛋白靶向癌細(xì)胞（紅色）而對(duì)正常細(xì)胞不敏感（藍(lán)色）
隨后為了驗(yàn)證重組的VAR2蛋白是否能被有效利用抑制腫瘤。研究人員將重組VAR2蛋白與細(xì)胞毒性藥物白喉毒素（DT388）融合，創(chuàng)造一種毒蛋白（rVAR2-DT）直接靶向癌細(xì)胞抑制其增殖。這種毒蛋白在體外對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，僅用3劑藥物就可以在小鼠體內(nèi)顯著抑制去勢(shì)抵抗性前列腺癌的生長(zhǎng)，并且第一次注射可以在14天內(nèi)持續(xù)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。而正常組織沒(méi)有任何跡象顯示有副反應(yīng)存在（6）。
但是由于rVAR2-DT在人體實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，高劑量使用時(shí)出現(xiàn)了不能良好耐受的副作用，因此，研究人員重新偶聯(lián)了一種藥物KT886到重組VAR2蛋白上（VDC886）通過(guò)重組VAR2蛋白將KT886運(yùn)往腫瘤組織產(chǎn)生抑制腫瘤作用，一個(gè)重組VAR蛋白平均攜帶3個(gè)KT886藥物。并且在小鼠劑量評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，在15mg/Kg的劑量下，耐受良好，而且沒(méi)有顯示明顯得副作用（6）。之后便重新進(jìn)行動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)。
在對(duì)前列腺癌以及非霍奇金淋巴癌小鼠的治療中，VDC886顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并且在治療的32天內(nèi)6只前列腺癌小鼠中2只小鼠腫瘤完全消除（6）。
在小鼠的左心室內(nèi)植入4T1轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞，造成強(qiáng)烈的骨轉(zhuǎn)移。接受VDC886治療的6只4T1骨轉(zhuǎn)移小鼠中5只活到了實(shí)驗(yàn)結(jié)束（54天）。而對(duì)照組全部死亡（6）。
治療小鼠腫瘤生長(zhǎng)被抑制對(duì)照組腫瘤正常生長(zhǎng)（紅色表示腫瘤范圍）
在對(duì)小鼠膀胱癌模型研究中，VDC886顯著抑制對(duì)順鉑耐藥的小鼠膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)也顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期，更重要的是，通過(guò)組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)VDC886沒(méi)有器官毒性，而且各組小鼠的體重也很穩(wěn)定。6只小鼠中1只對(duì)VDC886完全反應(yīng)，1只腫瘤顯著縮小，另外4只腫瘤被穩(wěn)定抑制。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象，對(duì)順鉑耐藥的小鼠的耐藥程度與癌細(xì)胞CS受體的表達(dá)成正相關(guān)，即小鼠對(duì)順鉑越耐藥，小鼠體內(nèi)表達(dá)的癌細(xì)胞CS受體就越多。這也意味著VDC886對(duì)化療耐藥的膀胱癌是一種更有效的方法（1）。
總而言之，這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證明了一點(diǎn)，即重組VAR2蛋白藥物偶聯(lián)物可以靶向多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的CS受體，并對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)。因此，這為多種癌癥的治療指明了一個(gè)新的方向。目前由Daugaard與Salanti成立的專注于VAR2蛋白對(duì)癌癥的治療以及診斷創(chuàng)業(yè)公司VAR2 Pharmaceuticals正在尋求合作以進(jìn)行大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。VAR2蛋白的發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)又多了一個(gè)新的希望。
參考文獻(xiàn)：
1.Seiler R, Oo H Z, Tortora D, et al. An Oncofetal Glycosaminoglycan Modification Provides Therapeutic Access to Cisplatin-resistant Bladder Cancer[J]. European Urology, 2017.
2.Madersbacher S, Hochreiter W, Burkhard F, et al. Radical cystectomy for bladder cancer today—a homogeneous series without neoadjuvant therapy. J Clin Oncol 2003;21:690–6.
3.Zehnder P, Studer UE, Skinner EC, et al. Unaltered oncological outcomes of radical cystectomy with extended lymphadenectomy over three decades. BJU Int 2013;112:E51–8.
4.International Collaboration of Trialists, Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Party, European Organisation for Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group, et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011;29:2171–7.
5.Salanti A, Staalsoe T, Lavstsen T, et al. Selective upregulation of a single distinctly structured var gene in chondroitin sulphate A‐adhering Plasmodium falciparum involved in pregnancy‐associated malaria[J]. Molecular microbiology, 2003, 49（1）： 179-191.
6.Salanti A, Clausen T M, Agerb?k M ?, et al. Targeting human cancer by a glycosaminoglycan binding malaria protein[J]. Cancer cell, 2015, 28（4）： 500-514
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