發(fā)布日期：2017-04-20
近期，中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院強磁場科學中心建成目前世界上規(guī)模最大的基于癌癥激酶靶點的高通量細胞篩選庫。該細胞庫囊括了近 70 種癌癥激酶靶點，細胞種類達 150 余種，幾乎覆蓋了目前已知的與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的全部激酶及激酶突變細胞。該細胞庫的建成，填補了國內(nèi)新藥創(chuàng)制領域此類檢測體系的空白，將為抗腫瘤新藥研發(fā)提供有力支撐。
腫瘤的“精準醫(yī)療”主要包括精準診斷和精準治療兩個方面，指借助腫瘤患者的遺傳背景和病理特征，確定腫瘤發(fā)病關(guān)鍵因素，個性化地設計用藥治療方案。具體來說，許多腫瘤的發(fā)生是由某些與生長相關(guān)的“激酶”發(fā)生突變導致異?；罨鸬?，因而針對這些突變激酶的抑制劑能夠有效抑制這些激酶的活性，從而達到抑制癌細胞增長的目的。這些“靶向藥物”的優(yōu)勢在于，他們可以高特異性地抑制致癌靶點，干擾癌細胞的生長，而不會波及周圍的正常細胞。因此，相對于化療等常規(guī)治療手段，靶向藥物治療不僅精準，還可以減少對患者身體不必要的傷害，減輕痛苦，爭取更多的治療時間以延長壽命。
經(jīng)過十幾年的發(fā)展，以個性化為特征的臨床高響應率的靶向藥物研發(fā)取得了巨大的進展，已經(jīng)有 30 多個在臨床上使用，但是這些藥物僅能涵蓋 10 余種癌癥中的某些亞型，而臨床上絕大多數(shù)的癌癥種類及其亞型還沒有與之相對應的靶向藥物。此外，隨著臨床用藥治療的發(fā)展，一些激酶出現(xiàn)了變異，產(chǎn)生了耐藥性，也進一步加大了新藥開發(fā)的難度。
在此背景下，強磁場中心劉青松藥物學團隊從零開始，不斷攻克技術(shù)難點，用四年多的時間，以小鼠細胞為原始模板，采用基因工程的手段，針對目前臨床常見的癌癥相關(guān)激酶靶點，構(gòu)建了僅依賴于目標靶點基因生長的大型癌癥激酶細胞庫。
該細胞庫目前囊括了與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的近 70 種主要激酶靶點，涵蓋了絕大多數(shù)在臨床腫瘤病人身上發(fā)現(xiàn)的與臨床治療、耐藥性和預后相關(guān)的突變，細胞種類已經(jīng)達到 150 余種。是目前世界上規(guī)模最大的基于激酶靶點的全細胞篩選庫，填補了國內(nèi)新藥創(chuàng)制領域此類檢測體系的空白。（世界另一個同種類型的細胞庫由美國 Carna Biosciences 公司提供，該公司目前細胞種類為 93 種）。
該細胞文庫的最大特點有兩個，一是基因變化背景單一，與傳統(tǒng)的復雜基因背景的癌癥細胞系相比，能夠更加準確快速地表明藥物的作用機制。二是，可以快速地將臨床上新發(fā)現(xiàn)的各種激酶基因突變轉(zhuǎn)化為單一細胞研究模型，克服了相關(guān)穩(wěn)定細胞系建系困難，病人原代樣本量少而導致不能繼續(xù)深入研究等問題。
該細胞庫在藥物研發(fā)中主要有兩大功能，一是檢測藥物對所設計靶點的打擊活性，是藥物療效的最關(guān)鍵指標。該文庫的細胞因為僅依賴于單一的激酶基因生長，因此如果藥物對細胞的生長產(chǎn)生了影響，那么就可以判斷藥物對這個靶點激酶的抑制活性。細胞庫的另一個主要功能是檢測藥物的靶點選擇性，是評價藥物副反應的重要指標。由于該細胞庫涵蓋了 70 多種不同的激酶，因此可以快速判斷藥物對除了目標靶點之外的其它激酶的作用，從而有效評估藥物的靶點選擇性，對藥物在臨床上可能產(chǎn)生的毒副作用進行預測。
該細胞篩選庫主要研發(fā)人員王文超介紹說“此技術(shù)體系在細胞水平上模擬臨床的癌癥病人，因而又被稱之為‘試管里的病人’”。
“靶子”已備好，接著就是研發(fā)、篩選有效的“子彈”。醫(yī)藥研發(fā)人員需要從成千上萬種化合物中挑選出有研究價值的“藥物前體”，而人工篩選的方法，不僅費時費力，準確性也比較低。
為此，劉青松課題組于 2013 年建成了以抗腫瘤組合藥物篩選為主要研究任務的高通量藥物篩選和測試技術(shù)平臺，采用自動化操作系統(tǒng)，可實現(xiàn)自動分液、自動加樣和自動檢測一整套的藥物篩選流水線作業(yè)，能達到每天完成 10000 個藥物篩選測試的能力。
課題組還自主開發(fā)了國內(nèi)首個將高通量靶向基因測序技術(shù)與高通量體外藥敏檢測技術(shù)相結(jié)合的腫瘤精準治療技術(shù)體系（HDGS），其核心是利用高通量藥物篩選方法，對腫瘤病人的原代癌癥細胞進行體外培養(yǎng)和高通量藥物敏感性檢測，為腫瘤患者最大限度地篩選出可用之藥。同時，檢測腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤驅(qū)動基因和致病基因，通過將基因測序和體外藥敏實驗的結(jié)果進行綜合評價的方法，提出針對患者個體的精準用藥方案，達到個性化精準用藥的目標。
為了讓更多國內(nèi)致力于新藥開發(fā)的機構(gòu)得益于這一篩選體系，團隊依托中科普瑞昇生物醫(yī)藥科技有限公司為產(chǎn)業(yè)化推廣平臺，從 2016 年下半年開始至今，已經(jīng)不間斷地為國內(nèi)近百家科研院所和制藥企業(yè)提供了高質(zhì)量的藥物檢測和篩選服務，獲得了廣泛的業(yè)界認可。
來源：合肥物質(zhì)科學研究院
