發(fā)布日期：2017-04-19
近日，關(guān)于HIV免疫療法迎來了兩項(xiàng)新突破：來自美國TSRI和中國上海科技大學(xué)的研究人員成功構(gòu)建出抵抗HIV的免疫細(xì)胞，有望治愈HIV感染；美國天普大學(xué)華人科學(xué)家胡文輝等人利用基因編輯技術(shù)，從多靶點(diǎn)高效剔除了一種人源化小鼠多個(gè)器官組織中的人類HIV病毒。
自艾滋病被發(fā)現(xiàn)以來，全球投入了大量的人力物力來開展研究，雖然先后研制出了十幾種疫苗和近百種治療性藥物，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)一種徹底治療艾滋病的特效藥物。作為治療艾滋病的新武器，“雞尾酒”療法一經(jīng)公布就立刻轟動(dòng)了整個(gè)醫(yī)學(xué)界，世界各國的科學(xué)家也給予這種療法以很高的評(píng)價(jià)。
現(xiàn)如今，免疫療法作為癌癥的熱門療法炙手可熱，又因?yàn)椴《靖腥拘约膊∠鄬?duì)于腫瘤有著一定的特異性強(qiáng)、突變率可控等特點(diǎn)，所以科學(xué)家們也開始利用免疫療法來治療HIV感染。
針對(duì)艾滋病治療的相關(guān)研究在持續(xù)推進(jìn)，不斷取得新的突破。近日，更是迎來兩項(xiàng)新突破。那么在治療艾滋病方面，細(xì)胞免疫治療取得了哪些進(jìn)展呢？在此小編盤點(diǎn)了近幾年HIV免疫療法的進(jìn)展，希望與大家共同學(xué)習(xí)。
強(qiáng)效中和抗體消滅HIV病毒
2015年8月，加州理工學(xué)院的科研人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的中和抗體。這種抗體能夠辨認(rèn)上述標(biāo)記蛋白，不管包膜蛋白在艾滋病毒進(jìn)行感染時(shí)變成什么樣的構(gòu)造都無法逃脫這種中和抗體的“法眼”。這種中和抗體的發(fā)現(xiàn)為檢測(cè)并消滅艾滋病患者體內(nèi)的病毒翻開了新的篇章。
這項(xiàng)研究由生物學(xué)教授Pamela Bjorkman領(lǐng)導(dǎo)，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《cell》期刊上。
雖然中和抗體能夠辨認(rèn)艾滋病毒表面的包膜刺突，但大多數(shù)只能辨認(rèn)處于閉合態(tài)的刺突。另外，每種中和抗體只能辨認(rèn)刺突上某種特定的目標(biāo)，或稱抗原決定簇。由于通過某些抗原決定簇能夠更有效地消滅艾滋病毒，因此，某些中和抗體消滅病毒的能力更強(qiáng)。在2014年，Bjorkman教授和洛克菲勒大學(xué)的同事首次在免疫系統(tǒng)還能對(duì)抗病毒的艾滋病患者的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種叫做8ANC195強(qiáng)效中和抗體。他們發(fā)現(xiàn)，這種中和抗體能夠通過錨定某種新發(fā)現(xiàn)的抗原決定簇來消滅病毒。
他們發(fā)現(xiàn)，雖然許多中和抗體能夠辨認(rèn)包膜刺突的閉合態(tài)，但是8ANC195更勝一籌，它能夠辨認(rèn)包膜刺突的閉合態(tài)以及半開放態(tài)。Scharf說：“我們認(rèn)為，這種抗體能夠辨認(rèn)刺突的兩種形態(tài)是非常有利的事情。”
另外，由于Scharf等人已經(jīng)完全掌握8ANC195是如何與病毒刺突結(jié)合的完整信息，他們可以開始著手通過基因工程來讓它變得更高效、并讓它能夠辨認(rèn)更多的艾滋病毒品系。
新型療法疑似治愈艾滋病患者？
2016年3月，英國的一項(xiàng)HIV治療臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在50名接受治療的患者中，一名44歲男患者其血液測(cè)試中未檢測(cè)到任何的HIV病毒。媒體稱，這可能意味著人類第一次清除潛伏在淋巴細(xì)胞中的艾滋病毒。
這一結(jié)果十分令人高興，但說到HIV的治愈還為時(shí)尚早。帝國理工大學(xué)Sarah Fidler教授表示：“實(shí)驗(yàn)中采用的新療法旨在清除包括潛伏的艾滋病毒在內(nèi)的體內(nèi)所有艾滋病毒。目前已在臨床實(shí)驗(yàn)上取得巨大進(jìn)展，但離臨床用于根治癌癥還有很長的路要走。”
該研究選擇感染艾滋病毒六個(gè)月內(nèi)的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，使用了“Kick and Kill”療法：Kick的部分依靠Vorinostat藥物來“踢活”被感染的休眠T細(xì)胞，同時(shí)用兩種疫苗使免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別這些被激活的細(xì)胞，從而完成Kill這一步。這項(xiàng)技術(shù)被譽(yù)為“最有可能根治艾滋病的療法之一”。
面對(duì)眾多媒體“艾滋病患者疑似被治愈” 的報(bào)道，RIVERS項(xiàng)目研究人員在網(wǎng)站上發(fā)表了官方聲明：“我們將于2018年得到最終研究成果。在此之前，不能斷言治療是否真的有效。但從目前病人的狀態(tài)，我們得知人體對(duì)這種療法耐受，這為后續(xù)研究提供可能。我們期待最終獲得突破性成果，但在那之前，我們并不能得出艾滋病已被治愈的結(jié)論。”
首次利用CAR-T免疫療法殺死被HIV感染的細(xì)胞
2016年8月，一項(xiàng)新的研究發(fā)表在《Virology》期刊上，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人員證實(shí)最近發(fā)現(xiàn)的抗體能夠被用來作為CAR的頭部，利用CARs構(gòu)建強(qiáng)有力的免疫響應(yīng)，然后就能夠利用這種CAR-T殺死被HIV-1感染的細(xì)胞。
CAR-T是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使得在它們的表面上產(chǎn)生靶向和殺死含有病毒或腫瘤蛋白的特異性細(xì)胞的受體而制造出來的。嵌合受體成為正在進(jìn)行的研究基因免疫療法如何能夠被用來抵抗癌癥的焦點(diǎn)。但是，加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)-格芬醫(yī)學(xué)院傳染病系醫(yī)學(xué)教授Otto Yang博士說，它們也能夠被用來產(chǎn)生強(qiáng)大的抵抗HIV的免疫反應(yīng)。
盡管人體的免疫系統(tǒng)起初確實(shí)對(duì)HIV作出反應(yīng)并攻擊它，但是這種對(duì)HIV的完全攻擊由于這種病毒能夠潛藏在不同的T細(xì)胞中和快速地復(fù)制而最終喪失殆盡，并對(duì)免疫系統(tǒng)造成破壞，從而讓人體容易遭受一系列感染和疾病?？茖W(xué)家們一直在尋找增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗HIV的方法，如今，它似乎表明CAR-T就是被用來抵抗HIV的武器。
研究人員獲得新一代的抗體，將它們改造為人工T細(xì)胞受體，從而對(duì)殺傷性T細(xì)胞進(jìn)行重編程而能夠殺死被HIV感染的細(xì)胞。其他人已使用抗癌癥抗原的抗體來制造抵抗癌癥的人工T細(xì)胞受體，并且證實(shí)這有助于癌癥治療。加州大學(xué)洛杉磯分校是首次設(shè)計(jì)這種抵抗HIV的策略。
在這項(xiàng)新的研究中，研究人員使用了7種最近發(fā)現(xiàn)的“廣泛中和抗體”，這些廣泛中和抗體能夠結(jié)合多種入侵的HIV毒株，而不是較早前分離出的往往只結(jié)合少數(shù)HIV毒株的抗體。這些廣泛中和抗體被改造為具有抵抗廣泛的HIV毒株的人工CAR-T細(xì)胞受體。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中，研究人員發(fā)現(xiàn)所有的這種廣泛中和抗體能夠不同程度地指導(dǎo)殺傷性T細(xì)胞增殖、殺死被HIV感染的細(xì)胞和抑制被感染的細(xì)胞中的病毒復(fù)制。
這種免疫療法有巨大的希望在進(jìn)一步的研究中向前進(jìn)一步推進(jìn)。
疫苗聯(lián)合免疫興奮劑有望長期抑制HIV
2016年10月，一項(xiàng)由貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的研究人員（BIDMC）與沃爾特里德陸軍研究所科學(xué)家的合作研究（WRAIR）已經(jīng)證明了一種實(shí)驗(yàn)性疫苗聯(lián)合一種先天免疫興奮劑有助于艾滋病毒攜帶者病毒的緩解。在動(dòng)物試驗(yàn)中，該聯(lián)合方法降低了外周血和淋巴結(jié)中的病毒DNA水平，促進(jìn)了病毒抑制并延遲了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）停藥后的病毒反彈。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》上。
通常情況下， 疫苗會(huì)“教”機(jī)體通過引發(fā)免疫反應(yīng)而清除病毒入侵者。然而，HIV病毒攻擊免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。病毒殺死了大多數(shù)受感染的免疫細(xì)胞，而其他的進(jìn)入休眠狀態(tài)。這種處于休眠狀態(tài)的被感染細(xì)胞（研究人員認(rèn)為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間艾滋病病毒仍然隱藏在這些休眠細(xì)胞內(nèi)）是艾滋病目前無法治愈的主要原因。Barouch和他的同事們正在研究策略來找出這些隱藏的病毒，目的是從體內(nèi)消除它。
在為期兩年的長期研究中，研究人員檢測(cè)了36個(gè)感染猴免疫缺陷病毒（SIV）（類似艾滋病毒的病毒，感染非人類的靈長類動(dòng)物）的恒河猴的病毒載量。在使用抑制ART藥物6個(gè)月之后，
發(fā)現(xiàn)Ad26 / MVA疫苗接種與TLR7刺激的聯(lián)合被證明比單獨(dú)一種治療更有效。
為了評(píng)估疫苗和免疫興奮劑的功效，研究人員對(duì)所有動(dòng)物停止ART并繼續(xù)監(jiān)測(cè)它們的病毒載量。只接受疫苗的動(dòng)物證明由病毒載量的一些降低， 但與對(duì)照組相比，接受疫苗/免疫興奮劑聯(lián)合治療的動(dòng)物表現(xiàn)出血漿病毒RNA水平的降低以及2.5倍的病毒反彈延遲。所有九個(gè)動(dòng)物顯示出病毒載量的降低，三分之一的動(dòng)物體內(nèi)檢測(cè)不到病毒。
Barouch說：“這絕對(duì)是我們可以工作的基礎(chǔ)。”
注射抗體取締服用藥物？新型HIV免疫療法有望被開發(fā)
2016年11月，《New England Journal of Medicine》期刊發(fā)表一篇文章揭示了免疫治療在艾滋病領(lǐng)域的最新突破。來自于賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院、阿拉巴馬大學(xué)和美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，注射一種廣泛性中和抗體（bNAb），能夠有效抑制病毒，且適度延遲HIV潛伏病毒“反彈”的時(shí)間。
研究團(tuán)隊(duì)篩選了一種廣泛性中和抗體VRC01，通過注射發(fā)現(xiàn)它可以在患者體內(nèi)高表達(dá)，從而控制病毒“反彈”。雖然目前的研究結(jié)果表明，這種抑制能力不超過8周。但是它預(yù)示著，HIV特異性抗體能夠長效抑制甚至消滅HIV病毒，有望取締患者對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）的依賴，從而邁出長效抑制病毒的重要一步。
在艾滋病藥物研發(fā)初期，服用單個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)引發(fā)快速耐藥性和病毒反彈等問題。伴隨著雞尾酒等治療策略的推出，復(fù)合型藥物能夠從不同角度對(duì)抗病毒，從而增強(qiáng)了病毒抑制的時(shí)效性。
目前，大多數(shù)艾滋病患者每日僅需服用一次復(fù)合型ART藥物，它可以延長患者壽命，并提升整體健康指標(biāo)。但是，ART藥物不能根除潛伏的HIV，堅(jiān)持每日服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對(duì)于很多患者，特別是醫(yī)療水平有限的地區(qū)，依然是個(gè)問題。一旦停止用藥，絕大多數(shù)艾滋病患者體內(nèi)的病毒都會(huì)重新崛起，加重患者病情。
現(xiàn)在，免疫療法或可成為第二選擇。研究人員通過比對(duì)患者參與試驗(yàn)之前的血液樣本，發(fā)現(xiàn)抗體免疫治療可以短時(shí)間內(nèi)抑制HIV病毒。賓夕法尼亞大學(xué)艾滋病臨床試驗(yàn)中心Pablo Tebas表示，目前研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注的是一個(gè)抗體，他們認(rèn)為可以篩選出更強(qiáng)大的抗體組合，以便更有效地控制病毒。
抗體連接細(xì)胞群，使HIV無處可逃
2017年4月，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）和中國上?？萍即髮W(xué)的研究人員開發(fā)一種方法將抵抗人類免疫缺陷病毒（HIV）的抗體附著到免疫細(xì)胞表面上，從而產(chǎn)生抵抗HIV的細(xì)胞群體。在實(shí)驗(yàn)室條件下，他們的實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些抵抗性細(xì)胞能夠快速地替換被HIV感染的免疫細(xì)胞，從而有助潛在地治愈HIV感染者。
在之前的療法中，抗HIV抗體在血液中以相對(duì)較低水平地自由游動(dòng)。然而，在TSRI開發(fā)的這種新技術(shù)中，抗HIV抗體附著到免疫細(xì)胞的表面上，阻斷HIV結(jié)合一種至關(guān)重要的細(xì)胞受體，從而阻止擴(kuò)散HIV感染。研究人員將其稱之為“鄰近效應(yīng)（neighbor effect）”。將抗HIV抗體附著到免疫細(xì)胞表面上要比很多抗HIV抗體在整個(gè)血液中流動(dòng)更加有效。
研究人員測(cè)試了該技術(shù)是否能夠抵抗HIV。為了感染人，所有的HIV毒株需要結(jié)合一種被稱作CD4的細(xì)胞表面受體。因此，他們選擇了能夠潛在地保護(hù)正常情形下被HIV殺死的免疫細(xì)胞表面上的這種受體的抗體，然后對(duì)這些抗體進(jìn)行測(cè)試。他們對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使之在細(xì)胞表面上表達(dá)能夠結(jié)合CD4的抗體。在將這些基因改造的免疫細(xì)胞與HIV一起孵育后，他們最終獲得抵抗HIV的免疫細(xì)胞群體。這些抗體識(shí)別CD4結(jié)合位點(diǎn)，從而阻斷HIV結(jié)合這種受體。
這些研究人員進(jìn)一步證實(shí)，相比于自由游動(dòng)的可溶性抗體，這些測(cè)試的附著到免疫細(xì)胞表面上的抗體更加有效地阻斷HIV感染。
CRISPR技術(shù)成功剔除小鼠HIV病毒
2017年4月，美國《Molecular Therapy》雜志近日刊登了美國天普大學(xué)華人科學(xué)家胡文輝等人的最新研究成果：他們利用基因編輯技術(shù)，從多靶點(diǎn)高效剔除了一種人源化小鼠多個(gè)器官組織中的人類HIV病毒。
胡文輝和同校同事卡邁勒·哈利利以及匹茲堡大學(xué)楊文彬等人首先利用HIV病毒感染人源化BLT小鼠，然后借助腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體，把有“基因剪刀”之稱的CRISPR／Cas9基因編輯工具運(yùn)送到潛伏感染小鼠體內(nèi)。2到4周后，他們?cè)诙鄠€(gè)小鼠器官組織中檢測(cè)到艾滋病病毒基因組被切除。
眾所周知，HIV病毒基因具有“善變性”，胡文輝團(tuán)隊(duì)這次提出了一種新思路，用多靶點(diǎn)基因編輯取代單靶點(diǎn)，以遏制病毒逃逸。他們針對(duì)艾滋病病毒轉(zhuǎn)錄區(qū)和結(jié)構(gòu)區(qū)設(shè)計(jì)了4個(gè)向?qū)NA（核糖核酸），引導(dǎo)Cas9酶到預(yù)定位置實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)切除，顯著增加了艾滋病病毒的剔除效率。運(yùn)用“基因魔剪”剔除艾滋病病毒還有一大優(yōu)點(diǎn)：不影響靶細(xì)胞的存活和功能，即“只殺病毒不殺細(xì)胞”。
雖然目前基因編輯療法尚不能100%清除動(dòng)物體內(nèi)的艾滋病病毒，但能夠顯著降低潛伏病毒量，因此與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合使用不失為一種有希望的艾滋病治療策略。
來源：醫(yī)麥客
