發(fā)布日期：2017-04-11
韋恩州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院葛玉斌教授及密歇根州兒童醫(yī)院的腫瘤科主任Jeffrey W. Taub教授等在自然出版社與川大華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室聯(lián)合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發(fā)表了Bcl-2抑制劑聯(lián)合Mcl-1抑制劑治療對Bcl-2抑制劑耐藥的急性骨髓性白血病的文章。該文通訊作者是葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授，第一作者是Daniel A Luedtke博士。
急性骨髓性白血病（AML）是一種嚴(yán)重的疾病。 在美國，每年有近2萬例新發(fā)病例，并有超過1萬病人因此死亡。兒童AML患者的5年生存率為65％，成年人僅為26％。 針對其它白血病亞型（如兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性骨髓性白血?。┑闹委熌壳耙呀?jīng)取得了長足的進(jìn)展，生存率大大提高，而針對AML的標(biāo)準(zhǔn)治療方案在過去四十年的發(fā)展中沒有太大的改變。AML現(xiàn)有的治療方案中最常用的是阿糖胞苷，但患者很容易對阿糖胞苷產(chǎn)生了耐藥性，因此迫切需要新的有效的治療方案。
Bcl-2蛋白家族在平衡細(xì)胞存活與凋亡之間起著關(guān)鍵作用，根據(jù)其發(fā)揮的作用，Bcl-2 家族可分為3 類，第1 類是抗凋亡蛋白，主要有Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w和Mcl-1等；第2類是促凋亡蛋白，主要包括Bax、Bak和Bok等；第3類是促凋亡蛋白中的特殊成員，主要有Bad、Bid、Bim、Bik、Puma和Noxa等。大部分Bcl-2家族蛋白主要由兩大結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，即位于羧基末端的跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和不同數(shù)量的Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域(BH)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗凋亡家族成員Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1在AML中高表達(dá)。正常情況下，Bim與Bax / Bak相互作用，導(dǎo)致Bax / Bak激活?；罨腂ax / Bak在線粒體外膜中形成孔，導(dǎo)致細(xì)胞色素c的釋放和既而引起細(xì)胞凋亡。而高表達(dá)的Bcl-2可通過結(jié)合Bim抑制Bim誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此抑制Bcl-2可釋放Bim并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而殺死AML細(xì)胞。
BH3模擬物ABT-199 （Venetoclax，GDC-0199）是Bcl-2的選擇性抑制劑。ABT-199是通過ABT-263優(yōu)化而來，具有更好的選擇性，不抑制Bcl-Xl。ABT-263因會抑制Bcl-Xl，可能導(dǎo)致血小板減少，臨床應(yīng)用受限。ABT-199目前已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗。
然而現(xiàn)實仍然殘酷，有II期臨床試驗的結(jié)果表明，盡管ABT-199具有良好的臨床活性，但疾病復(fù)發(fā)的中位時間為2.5個月，這表明AML患者能迅速對ABT-199產(chǎn)生耐藥性。葛玉斌教授在對ABT-199耐藥AML細(xì)胞系和耐藥患者樣品中發(fā)現(xiàn)，ABT-199雖然降低了Bcl-2與Bim的結(jié)合，但Bim與Mcl-1的結(jié)合增加了。Mcl-1也是Bcl-2家族成員，其作用與Bcl-2類似。在ABT-199耐藥AML細(xì)胞系中，用ABT-199處理不改變線粒體外膜透化（MOMP），MOMP是內(nèi)在凋亡所必需的過程，這表明Bcl-2家族成員的平衡變化可能是產(chǎn)生耐藥性的主要原因。
那么，在抑制Bcl-2的同時于抑制Mcl-1，從而同時阻斷這兩者與Bim的結(jié)合是否會殺死ABT-199耐藥的AML呢？葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授對此展開了研究。
ABT-199是Bcl-2的選擇性抑制劑，并不抑制Mcl-1。幸運的是，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Mcl-1特異性抑制劑，如A-1210477。以前的研究也已經(jīng)證明Mcl-1可以減少DNA損傷，并且能抑制Bak和Bax活化。葛玉斌教授另有研究表明DNA損傷藥物柔紅霉素降低Mcl-1水平并與ABT-199產(chǎn)生協(xié)同作用。
在本研究中，葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授發(fā)現(xiàn)ABT-199和A-1210477協(xié)同誘導(dǎo)ABT-199耐藥AML細(xì)胞系和ABT-199敏感AML細(xì)胞凋亡。ABT-199和A-1210477聯(lián)合治療破壞Bim與Bcl-2和Mcl-1的結(jié)合。這種協(xié)同作用不依賴于DNA損傷并通過Bcl-2家族蛋白發(fā)生。
綜上，以前的研究已經(jīng)表明，AML細(xì)胞通過增強促生存蛋白Mcl-1的活性來補償阻斷的Bcl-2，導(dǎo)致耐藥性。葛玉斌教授和教授和Jeffrey W. Taub教授的研究小組發(fā)現(xiàn)ABT-199聯(lián)合Mcl-1抑制劑協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，同時防止耐藥。 盡管雙重治療，特別是抑制Mcl-1也損害了健康血細(xì)胞的增殖，但這項研究仍然為AML的治療提供了新的思路，因此在葛教授和Taub教授準(zhǔn)備在此項研究的基礎(chǔ)上繼續(xù)探索新的治療方法。
參考文獻(xiàn)：
（1）Niu X, Zhao J, Ma J, Xie C, Edwards H, Wang G et al. Binding ofreleased bim to mcl-1 is a mechanism of intrinsic resistance to ABT-199 whichcan be overcome by combination with daunorubicin or cytarabine in AML cells. ClinCancer Res 2016; 22: 4440–4451.
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葛玉斌教授簡介：
葛玉斌教授現(xiàn)任韋恩州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)副教授。 葛玉斌教授實驗室的研究包括兒童和成人急性骨髓性白血?。ˋML）的基礎(chǔ)生物學(xué)和發(fā)展，以及針對患者的組合療法的研究及臨床轉(zhuǎn)化。葛玉斌教授實驗室還專注于組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑（HDACI）和AML的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物協(xié)同作用的分子機制的研究，以及相關(guān)HDAC亞型的發(fā)現(xiàn)。葛玉斌教授實驗室的另一個研究重點是使用Bcl-2抑制劑治療AML，特別是ABT-199的耐藥性的分子機制。除了AML，葛教授還關(guān)注胰腺癌、彌漫性內(nèi)皮膠質(zhì)瘤（DIPG）和神經(jīng)母細(xì)胞瘤新組合療法。葛教授在Blood、Leukemia.等專業(yè)學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇優(yōu)秀論文。
Jeffrey W. Taub教授簡介：
Jeffrey W. Taub教授 Taub博士目前是密歇根州兒童醫(yī)院的腫瘤科主任，是韋恩州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科教授。 他目前在密歇根州兒童醫(yī)院擔(dān)任兒童癌癥研究中的Ring Screw Textron授予的椅子。 Taub博士的臨床專長和研究重點是兒童期白血病領(lǐng)域。
來源：Sigtrans（微信號 Sigtrans）
