發(fā)布日期：2017-04-05
懷揣早飯，抱著白大褂，匆匆忙忙趕往門診大樓，今天要跟主任上一整天的門診，不到7點樓道里已經(jīng)擠滿了排隊焦急等候的患者，忙碌的一天從穿過熙熙攘攘的病患人流開始……走到辦公室門口的時候，一對年輕的夫婦帶著一個約摸八九歲的小女孩擠蜷縮在門口的凳子上。當我穿上白大褂徑直走向門口的時候，這位疲憊不堪的媽媽趕緊拖著瘦弱的身體挪過來：“醫(yī)生啊，我們昨晚連夜坐車趕到南京來，幸虧早上3點就過來排隊掛號了……”
原來小女孩的媽媽在孩子5歲的時候突然發(fā)現(xiàn)孩子的眼睛和手腕皮膚上有一些黃色的瘤子，起初并沒有特別重視，后來發(fā)現(xiàn)瘤子越長越大，這讓媽媽心里特別焦急，于是到當?shù)蒯t(yī)院的皮膚科和眼科都進行了檢查和治療，幾年下來也是未果，但這件事一直是小孩媽媽心里的心結(jié)，一天不確診一天內(nèi)心便不得安寧。后來聽一位在南京打工的親戚隨口提了一句，說她家老板娘的小孩也是這樣，后來確診了。抱著試一試的心態(tài)，一家三口連夜趕火車來到南京求醫(yī)問藥。
不到8點的時候，主任進來對小孩進行了詳細的查體，并詢問了一些家族史，說很有可能是家族性高膽固醇血癥，具體確診還需要做一些相應的檢查。果然，下午的一些檢查結(jié)果證實了主任的判斷。那么，什么是家族性高膽固醇血癥呢，這個疾病到底有多可怕？
一、 什么是家族性高膽固醇血癥？
家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia)是一種由低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變導致的代謝性疾病。臨床分為純和（重癥）與雜合（輕癥）兩種類型，其中純合為罕見病，患病率僅為1/16~100萬。FH患者主要的臨床特點是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平極度升高及早發(fā)動脈粥樣硬化（AS）和冠心病、角膜弓和多部位的皮膚黃色瘤。
二、 家族性高膽固醇血癥的發(fā)病機制？
家族性高膽固醇血癥是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，具有家族性遺傳的特征，目前公認的致病基因有LDL-R、ApoB、PCSK9。然而新近的科學研究發(fā)現(xiàn)，目前仍有>30%的家族性高膽固醇血癥患者并未檢測到3個已知的基因突變，因此有學者用12個與LDL-C升高相關(guān)的基因構(gòu)建致病模型并進行評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床確診為家族性高膽固醇血癥但未發(fā)現(xiàn)3個常見基因異常的患者評分增高，從而認為許多家族性高膽固醇血癥實事上屬于多基因變異，因而應診斷為“多基因高膽固醇血癥”。
圖一：家族性高膽固醇血癥發(fā)病機制
三、 家族性高膽固醇血癥患者有哪些臨床表現(xiàn)？
FH患者典型的臨床表現(xiàn)為血清LDL-C水平增高、皮膚多發(fā)黃色瘤、角膜弓和早發(fā)冠心病。患者具體的臨床表現(xiàn)取決于其基因型，由于純合型患者由于同時攜帶來自父母的突變基因，其臨床表現(xiàn)往往較重。另外，非遺傳因素如高齡、男性、吸煙、飲食等也可顯著影響LDL水平，增加冠心病的發(fā)生。
1. 高膽固醇血癥
患者一般以血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高而甘油三酯水平正常為顯著特點。雜合患者血漿膽固醇濃度通常是正常人的2～3倍，純合患者則較正常人高6～8倍，一般超過15.6mmol/L。
2. 黃色瘤
血漿中LDL-C水平異常增高導致膽固醇在身體其他組織和氣管沉著。沉積在肌腱者稱肌腱黃色瘤，以手部伸肌腱和跟腱最為常見，為FH的特有表現(xiàn)。在肘部和膝下也易形成結(jié)節(jié)狀黃色瘤，眼瞼處可形成扁平狀黃色瘤。
圖二：FH患者手部及跟腱部的黃色瘤
3. 角膜弓
異常增高的血清膽固醇在角膜沉積則形成角膜弓，在角膜下緣呈“彎月狀”，角膜弓也可見于其他類型的高脂血癥。一般純合患者在10歲以前即可出現(xiàn)，雜合患者多在30歲后出現(xiàn)。
圖三：FH患者角膜弓及眼角黃色瘤
4. 動脈粥樣硬化及冠心病
純合型患者多在兒童時期出現(xiàn)動脈的粥樣硬化，10歲左右出現(xiàn)冠心病的癥狀和體征，心瓣膜和心內(nèi)膜表面也可形成黃色瘤斑塊，多數(shù)30歲以前死于心血管疾病。雜合型患者20歲至29歲間冠心病死亡風險增大約80倍。
5. 其他
部分患者由于長期的脂質(zhì)沉積引起非特異性的關(guān)節(jié)炎及肌腱炎，且抗炎藥物不能改善。
四、 家族性高膽固醇血癥有哪些危害？
目前研究數(shù)據(jù)顯示FH雜合型患病率約為1/137，純合型約為1/16~100萬。雜合型患者血清膽固醇水平可達到正常人的2~3倍，純合型患者的血清膽固醇水平可達到正常人的6~8倍，導致其動脈粥樣硬化進程可加速5倍，20~40歲冠心病的危險性增加100倍，50%的患者在60之前就會死于心血管疾病，如心肌梗死。然而，由于目前FH的診斷和治療的嚴重不足，大多數(shù)國家FH的診斷率不足1%，因此將大大增加冠心病的風險。
五、 家族性高膽固醇血癥的診斷標準？
我國的臨床診斷主要依據(jù)陳在嘉主編的《臨床冠心病學》中提出的標準：成人血清TC＞7.8mmol/L，16歲以下兒童TC＞6.7mmol/L或LDLC＞4.4mmol/L，患者或親屬有肌腱黃色瘤者診斷為純合FH，未達純合子標準者診斷為雜合FH。相較于國際上對FH的診斷，我國的診斷標準相對陳舊。目前國際公認的診療指南主要有：荷蘭脂質(zhì)臨床檢測指南（根據(jù)臨床表現(xiàn)計算評分）、英國西蒙標準、歐洲指南、美國診斷標準。
臨床上除了血脂分析外，還應該結(jié)合角膜弓、皮膚及肌腱黃色瘤等臨床癥狀及體征以及家族史進行診斷，B超、冠狀動脈造影及心電圖也有一定的參考價值。
六、 家族性高膽固醇血癥的治療？
家族性高膽固醇血癥患者治療的首要靶標就是血漿低密度脂蛋白膽固醇，依據(jù)最新的歐洲心臟病學會(ESC)和歐洲動脈硬化學會(EAS)指南建議FH患者（包括純合型及雜合型）LDL-C的治療目標為：（1）兒童LDL-C＜3.5 mmol/L（135 mg/dL）；（2）成人LDL-C＜2.5 mmol / L（100 mg/dL）；（3）成人伴冠心病或糖尿者LDL-C＜1.8 mmol/L（70mg/dL）。具體的治療措施如下：
1.飲食控制和運動
FH患者應改變生活方式及飲食結(jié)構(gòu)，保持每天至少運動30分鐘，飲食以含水解纖維素飲食，水果、蔬菜為主，有益于降低血中膽固醇。
2.調(diào)脂藥物
為了降低心血管疾病的發(fā)生風險，必要時需通過藥物控制血脂水平，臨床以他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或普羅布考最為常用。當兒童LDL-C水平超過160mg/dl（正常<110mg/dl）時，需高度警惕。
3.血液透析
血液透析可暫時降低LDL-C水平，改善皮膚的黃色瘤及心血管病變，延緩病程進展。
4.肝臟移植
純合型患者進行肝臟移植后血清膽固醇水平可恢復正常，減輕皮膚及肌腱的黃色瘤、動脈鈣化等癥狀和體征，須終身服用免疫抑制劑。
5.基因療法
未來有效的治療期待科學的進步通過基因編輯靶向治療來尋找FH的新型有效治療方案。
參考文獻
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來源：醫(yī)谷
