發(fā)布日期：2017-03-10
近日，《麻省理工科技評論》推出“2017 年十大突破技術(shù)”，“基因療法 2.0”位列其中，有望在今年迎來新的突破。
基因療法（gene therapy）是指將外源正?；?qū)氚屑毎?，以糾正或補償因基因缺陷或異常引起的疾病，最終實現(xiàn)治療目的，有著超 30 年的發(fā)展歷史。雖然過程頗為坎坷，但是隨著載體病毒、遞送機制的優(yōu)化，基因療法進入 2.0 時代，在癌癥、罕見病治療上展現(xiàn)出很好的前景。
據(jù)悉，UniQure 公司的 Glybera（治療家族性脂蛋白脂酶缺乏癥）以及 GSK 的 Strimvelis（治療嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。﹥煽罨蛑委煯a(chǎn)品已經(jīng)在歐洲獲批上市。2017 年，Spark Therapeutics 旗下的基因療法 Voretigene Neparvovec（治療遺傳性視網(wǎng)膜疾?。┯型蔀槭讉€獲 FDA 批準的產(chǎn)品。
基因療法 2.0：成功治療鐮刀細胞貧血癥
3 月 2 日，一篇發(fā)表在《NEJM》期刊的文章引起行業(yè)內(nèi)關(guān)注。來自于美國 BlueBird 公司和巴黎 Necker 兒童醫(yī)院的研究團隊利用基因療法成功拯救了一名患有鐮刀細胞貧血病的 15 歲男孩。
鐮刀細胞貧血病是一種單基因遺傳病，每年約有 27.5 萬新生兒被確診為患有此病。因為β- 珠蛋白基因突變，患者體內(nèi)正常血紅蛋白 HbA 轉(zhuǎn)變?yōu)橛泻Φ难t蛋白 HbS，紅細胞扭曲成鐮刀狀，不能正常攜帶氧氣且造成全身血管阻塞。雖然傳統(tǒng)的骨髓移植可以治療，但是多數(shù)患者很難找到匹配的骨髓捐贈，且存在免疫排斥的風險。
現(xiàn)在，基因療法為這一常見遺傳病帶來了新希望。
BlueBird 研發(fā)了一種藥物 LentiGlobin BB305，將抗鐮狀β- 珠蛋白基因（antisickling β-globin gene）導入病毒載體中。該藥物能夠?qū)⒄_的β- 珠蛋白基因轉(zhuǎn)入來源于患者體內(nèi)的造血干細胞中，再將這些經(jīng)過改造的造血干細胞進行體外擴增，最后輸送回患者體內(nèi)。3 個月后，患者體內(nèi)開始生成正常的血紅蛋白，且血液檢測正常。
雖然這是基因療法首次在常見遺傳病上“展露身手”，且還需要投入更多的臨床試驗，但是我們依然期待它在未來開創(chuàng)出更多的驚喜。
技術(shù)壁壘
目前已開展的臨床試驗多針對致病基因單一且清晰的罕見疾病，對于其他多基因疾病或者致病機理不明朗的疾病，基因療法很難開展。而且，即便是已經(jīng)成功開展臨床試驗的療法，也面連著技術(shù)門檻高、治療費用昂貴等問題，能從中受益的患者很有限。
幾年前，西雅圖弗雷德•哈金森癌癥研究中心從事基因治療研究的 Jennifer Adair 開展了首個基因治療試驗。他們篩選到一個基因，負責保護癌癥患者抵抗化療的副作用。研究團隊通過病毒載體將該 DNA 片段導入患者血液細胞中，再將這些改造的血液細胞回輸至患者體內(nèi)，發(fā)揮治療作用。
這一臨床試驗招募了 11 名患者，且成效顯著。但是，Adair 表示，臨床試驗中需要 3 名科學家在一間數(shù)百萬美元打造的無菌室里 96 小時無間斷處理患者的細胞。“我們需要簡化這一過程。” Adair 強調(diào)。
伴隨著基因療法的快速發(fā)展，罕見病、癌癥這類曾被判“死刑”的疾病也逐步迎來新曙光。但是，科學家們開始擔心，基因療法過于復雜，而且欠缺訓練有素的技術(shù)人員和合適的設(shè)備。
便攜式儀器實現(xiàn)“gene therapy in a box”
如何實現(xiàn)細胞的自動化制備？這是 Adair 團隊試圖“平民化”基因療法的關(guān)鍵。
他們采用了一款由德國儀器制造商 Miltenyi 出售的細胞處理設(shè)備——Prodigy，它能夠自動化完成基因療法中關(guān)鍵的步驟——細胞制備、擴增。細胞從一端輸入儀器，在其內(nèi)運行 30 小時后從另一端輸出，即可用于治療，大大縮短了細胞處理時間。
Adair 希望，這種移動式儀器能夠?qū)⒒虔煼ㄍ茝V至更多的國家和地球，包括艾滋病流行最嚴重的非洲。
Prodigy：外形小巧，重約 150 磅，表面裝備有明亮的玻璃罩、整齊的儀表盤和彎曲的輸液軟管?；颊呒毎麜谲浌軆?nèi)輸送，與各類化學物質(zhì)接觸、反應(yīng)，最終與攜帶有目標 DNA 的病毒載體融合。
Prodigy 售價約為 15 萬美元，一位患者所需細胞制備的試劑成本約為 1.2 萬美元。德國營銷經(jīng)理 Katharina Winnemöller 表示：“這一移動式設(shè)備大大簡化了細胞治療過程。雖然這并不意味著每一個鄉(xiāng)村醫(yī)院都能開展相關(guān)治療，但是它能夠顯著降低患者的治療成本。”
除了 Miltenyi，其他研究機構(gòu)和公司也在積極研發(fā)類似的細胞處理設(shè)備，例如 General Electric（通用電氣）收購了一家專門處理細胞的公司 Biosafe，麻省理工學院的德雷珀實驗室正在開發(fā)一款微流體設(shè)備，用于 CAR- T 療法的前期準備。
應(yīng)用方向：CAR- T 療法
這種便攜式細胞處理設(shè)備還可以推進一種癌癥療法——嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法的發(fā)展，也就是我們所熟知的“CAR-T”療法。作為一種新型細胞療法，CAR- T 技術(shù)已經(jīng)在在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
“CAR”代表嵌合抗原受體，“T”代表免疫系統(tǒng)的“哨兵”——T 細胞。“CAR-T”則是通過基因工程技術(shù)給 T 細胞加入一個能識別腫瘤細胞并且同時激活 T 細胞的嵌合抗體，使其能夠攻擊腫瘤，且能夠在體內(nèi)長期記憶、擴增，實現(xiàn)長效性。
值得注意的是，在回輸至患者體內(nèi)之前，T 細胞的分離、改造到擴增需要 2 周左右的時間，花費時間較長，且涉及很多步驟，容易形成差異和不確定性。
目前，輝瑞、安進、新基、諾華、Juno 和 Kite Pharma 等多家制藥企業(yè)紛紛開始布局 CAR- T 研發(fā)。其中，諾華有望成為首個 CAR- T 療法獲批上市的公司。去年，諾華就已經(jīng)完成了利用 CAR- T 治療白血病患兒的全球性臨床試驗，82% 的患者都取得了顯著的療效。
但是對于如何開展治療，諾華依然面臨很多挑戰(zhàn)。他們需要依賴于專門提供冷凍細胞運輸服務(wù) Cryoport 公司，實現(xiàn)患者細胞的空中運輸。諾華的細胞處理實驗室位于美國新澤西州的莫里斯普萊恩斯（Morris Plains），在這里實現(xiàn) CAR- T 細胞的制備和擴增。
很顯然，這一系列過程繁瑣、昂貴且費時，更重要的是因為每個患者的 T 細胞不一樣，制備的細胞質(zhì)量差異較大，制備成本也較高。這意味著，并不是所有患者都能負擔得起這一治療。
諾華免疫腫瘤研發(fā)部主席 Philip Gotwals 表示：“考慮到這一繁瑣的治療步驟，能夠接受治療的患者很有限。如果我們不能實現(xiàn)細胞制備的自動化，這意味著我們需要建造更多類似的細胞制備實驗基地。”
現(xiàn)在，這些便攜式細胞制備儀器將有望取代實驗室，推動基因療法基礎(chǔ)研究和臨床試驗的開展?；蛟S，不久的將來，世界各地的醫(yī)生可以通過網(wǎng)絡(luò)訂購合適的細胞制備儀，用于罕見病、癌癥等疾病的治療。
參考資料：
This Lab-in-a-Box Could Make Gene Therapy Less Elitist
Gene Therapy 2.0
來源：生物探索
