發(fā)布日期：2017-02-14
心血管疾病是世界第一大死亡因素，在我國死亡人數(shù)逐年上升。相關(guān)藥物長期應(yīng)用于高風(fēng)險人群，效果良好。對于部分重癥患者，手術(shù)和醫(yī)療器械仍是唯一選擇?；鹗瘎?chuàng)造特邀民生醫(yī)藥吳漢靚團隊為大家解析血管支架的技術(shù)與產(chǎn)業(yè)研究進(jìn)展。
心血管疾病——最應(yīng)得到控制的死亡因素
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）指的是與心臟或血管相關(guān)的疾病。通常包括冠心病、腦血管病/中風(fēng)、高血壓性心臟病、風(fēng)濕/類風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、動脈瘤、心肌病變、心內(nèi)膜炎、深靜脈血栓和肺栓塞以及周圍末梢動脈血管疾病等。
CVD是世界范圍的頭號健康殺手，根據(jù)WHO估計，CVD已成為全球的頭號致死因素，每年死于心血管疾病的人數(shù)多于任何其它疾病/事故。WHO估計在2012年有1750萬人死于心血管疾病，占全球死亡總數(shù)的31％，其中740萬人死于冠心病，670萬人死于中風(fēng)。特別是在1600萬由非傳染性疾病導(dǎo)致的七十歲以下死亡中，有高達(dá)37%由心血管疾病造成。
圖 1. 心腦血管疾病是我國城市第一大致死因素
圖 2. 心腦血管死亡率繼續(xù)上升趨勢（例/十萬人）
心臟病發(fā)作和中風(fēng)的病因通常由多個危險因素共同導(dǎo)致。常見的危險因素包括：吸煙/二手煙危害、不健康飲食/過度肥胖、缺乏身體活動、濫用酒精、高血壓、糖尿病和高脂血癥等等。其中大多數(shù)因素是可以被預(yù)防的，但由于現(xiàn)代生活節(jié)奏和長期管理困難，使得CVD成為最不必要的死亡因素之一。據(jù)研究報告，在歐洲到2020年每年由心血管疾病造成的經(jīng)濟損失將達(dá)到1620億美元。我國以北京地區(qū)為例，心血管病傷殘損失壽命總量據(jù)估計為317812.67人年，即每千人殘損失壽命23.99人年，嚴(yán)重影響居民身體健康和始終供不應(yīng)求的公共衛(wèi)生資源。
藥物治療長期應(yīng)用，手術(shù)器械不斷進(jìn)步
目前，心血管疾病主要依靠藥物治療，患者普遍習(xí)慣于相關(guān)慢病管理流程。藥品廠家收益高，創(chuàng)新藥物不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有藥物效果亦已得到多年臨床驗證。特別是阿司匹林，除了鎮(zhèn)痛、消炎、解熱之外，長期低劑量服用可預(yù)防心臟病、中風(fēng)和血栓，延緩心血管疾病發(fā)病進(jìn)程。同時阿司匹林藥片的生產(chǎn)工藝成熟、售價低廉，已成為第三世界國家廣泛使用的常用藥，每年全球消費量超過四萬噸。
表1.部分心血管類疾病藥物
出于安全和經(jīng)濟性考慮，大多數(shù)情況下醫(yī)患雙方均傾向于藥物和保守治療。但在特殊情況下，對于重癥患者，特別是心臟本身遭到器質(zhì)性、非可逆侵害的患者，藥物應(yīng)用也有其局限性。必要時手術(shù)及相關(guān)手術(shù)器械的使用亦比較成熟。除先天性缺損等不得不采用的情況外，由于粥樣動脈硬化導(dǎo)致冠狀動脈病變、心臟瓣膜嚴(yán)重受損等，介入治療甚至心臟手術(shù)、心臟移植等直接治療手段已成為患者的必要選項。
圖 3. 冠狀動脈搭橋
目前在臨床上，對藥物控制不良的血液動力學(xué)不穩(wěn)定或心原性休克、危及生命的心律失常/停搏、心肌梗死并發(fā)癥、急性心力衰竭等進(jìn)行緊急皮冠狀動脈介入治療；對顯著左主干狹窄或涉及狹窄近端血管病變等情況進(jìn)行冠狀動脈旁路手術(shù)（搭橋）；終末期心力衰竭或嚴(yán)重冠狀動脈疾病且藥物和手術(shù)治療無效時考慮心臟移植等。
圖 4. 心臟移植
血管支架，研發(fā)取向決定未來市場
（一）血管支架歷史悠久，國內(nèi)應(yīng)用持續(xù)增長
PCI即經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention），早在上世紀(jì)六十年代就有所闡述。自1977年Andreas Gruentzig首例成功手術(shù)以來，PCI技術(shù)不斷進(jìn)步，為人類心臟健康提供了重要保障。早期PCI主要通過球囊血管成形術(shù)這一方式操作。球囊血管成形術(shù)通過機械導(dǎo)管引入氣球至血管狹窄處，通過機械方式擴張，一次性打開閉塞血管。手術(shù)本身效果良好，大多數(shù)患者在術(shù)后血液灌流明顯加快。
但由于PCI手術(shù)中機械打開的壓力造成了進(jìn)行手術(shù)的狹窄區(qū)血管的血管壁內(nèi)、中膜組織受損以及動脈粥樣斑塊的斷裂，發(fā)展成血管壁張力減退。人體自發(fā)的受損修復(fù)反應(yīng)使得狹窄區(qū)血管內(nèi)膜纖維細(xì)胞增生，最終造成血管再狹窄。因此，1986年進(jìn)一步發(fā)明了血管內(nèi)壁支架，作為PCI基本操作的有效補充。
目前支架（全稱為血管內(nèi)壁支撐器）已成為PCI治療的主要手段。通過支架的無力支撐維持術(shù)后血管擴張狀態(tài)，同時減少損傷修復(fù)影響，可以在較長的時間內(nèi)防止血管收窄。支架一般采用特殊的合金，制成不同結(jié)構(gòu)的圓筒形，經(jīng)導(dǎo)管植入于血管狹窄病變處，通過球囊過賬，保持血流通暢，增大灌流。
圖 5. 球囊血管成形術(shù)及心臟支架
在我國醫(yī)療器械領(lǐng)域中，血管支架是目前國產(chǎn)化率不斷提升，研發(fā)成果頻出的重要領(lǐng)域。隨著相關(guān)病例的不斷上升，手術(shù)總數(shù)和器械市場不斷擴張。目前血管支架總需求高，同時進(jìn)口替代過程已基本完成，業(yè)內(nèi)公司技術(shù)普遍提升。在同質(zhì)化競爭日益激烈的同時，不同公司選擇了不同的研發(fā)策略試圖出奇制勝。
圖 6. 我國PCI手術(shù)數(shù)量增長較快
圖 7. 冠脈支架市場規(guī)模不斷上升
近幾年來，國家食藥監(jiān)總局先后出臺了一系列的法規(guī)文件，加大了血管支架領(lǐng)域公司和產(chǎn)品的審批力度。同時，隨著國產(chǎn)心臟支架市場占比不斷上升和招標(biāo)價格受限下降，心臟支架的價格距本世紀(jì)初已下降一半以上。競爭加劇的同時，血管支架帶來的長期服藥需求，以及并未完全解決的支架內(nèi)血栓問題，為市場研發(fā)提出了新的方向。
（二）研發(fā)創(chuàng)新競爭激烈，國內(nèi)藥物洗脫支架跟隨主流
為增加產(chǎn)品競爭力，目前相關(guān)業(yè)內(nèi)公司依舊保持了高額的研發(fā)投入趨勢。在國際上，血管支架主要由雅培、波士頓科學(xué)、美敦力等巨頭所壟斷。在產(chǎn)品更新?lián)Q代方面，除雅培已推出新一代全吸收式生物血管支架外，市場上仍舊以藥物洗脫支架及相關(guān)變種作為主導(dǎo)產(chǎn)品。在國內(nèi)，國產(chǎn)藥物洗脫支架已占使用總數(shù)的八成以上。
最早的支架，也是目前大多數(shù)支架的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是金屬裸支架（Bare metal Stent，BMS）。金屬（早期以不銹鋼為主）的延展性和支撐性構(gòu)成了維持支架物理性擴張的基礎(chǔ)。但是金屬裸支架本身的組織不相容性導(dǎo)致了對患處的長期刺激，特別是表面處理不夠等問題破壞血管內(nèi)壁平滑結(jié)構(gòu)。同時炎癥反應(yīng)刺激內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管再狹窄和支架內(nèi)血栓，相關(guān)術(shù)后恢復(fù)問題依舊突出。
圖 8. 雅培將全吸收支架視為血管支架的全新一代產(chǎn)品
為解決這一問題，藥物洗脫支架（Drug-eluting Stent，DES）應(yīng)運而生。藥物洗脫支架以金屬裸支架作為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在其上附著有生物相性較好的涂層和緩釋藥物，減少對血管壁刺激的同時抑制內(nèi)膜纖維細(xì)胞增生。目前主流應(yīng)用的洗脫藥物包括紫杉醇、雷帕霉素（含依維莫司）等。
根據(jù)目前的臨床研究，雷帕霉素仍是藥物洗脫支架的主流。紫杉醇僅在雷帕霉素過敏的情況下進(jìn)行考慮，本身應(yīng)用在消退。除此以外，依維莫司作為雷帕霉素衍生物，臨床應(yīng)用良好，目前更多為進(jìn)口產(chǎn)品所采用?，F(xiàn)有藥物洗脫支架已使患者基本擺脫了長期的藥物需求。
三氧化二砷作用機理類似于雷帕霉素，都是通過短期抑制內(nèi)皮細(xì)胞急速增生，長期輔助支架融入血管內(nèi)層，被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋達(dá)到穩(wěn)定內(nèi)皮化。三氧化二砷部分降解支架是美中雙和獨有的創(chuàng)新產(chǎn)品，但其目前新的臨床研究主要集中在國內(nèi)，國際認(rèn)可度和推廣仍面臨較高阻力。
雖然藥物洗脫支架較為成功的解決了再狹窄問題，但金屬支架長期存在于血管之中，本身對于血管壁內(nèi)皮重構(gòu)仍有負(fù)面作用，對于血管的正常收縮舒張亦有一定影響。特別是當(dāng)支架原位的血管再狹窄發(fā)生時，原有的金屬支架內(nèi)部難以展開新的支架，為二次治療增添了障礙。
針對藥物洗脫支架的問題，一個解決方案是使固體支架在完成使命后逐漸消失。雅培（Abbott）選取人體可吸收材料，試圖使得支架主體在2-3年的時間內(nèi)逐步降解，最終除支架邊緣的鉑金指示物外不在血管中殘留任何成分。
圖 9. 雅培Absorb GT1生物可降解血管支架隨時間逐步降解
（三）內(nèi)皮化是研發(fā)最終目標(biāo)，路徑選擇仍有爭議
雅培的Absorb GT1是目前唯一獲得美國、歐洲上市許可的完全可降解支架。與在歐洲2011年即獲批上市不同，Aborsb在美國FDA的申請之路多有波折。雖然最終臨床結(jié)果證明Absorb GT1在血管直徑大于2.5mm的患者體內(nèi)與藥物洗脫支架基本一致，但相關(guān)安全性的質(zhì)疑遠(yuǎn)未停止。臨床數(shù)據(jù)中主要心臟不良事件發(fā)生率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率雖統(tǒng)計不顯著，但仍高于藥物洗脫支架。
真正最早應(yīng)用于人體的是日本研發(fā)的玉井-伊垣支架（Igaki-Tamai支架），也屬于可降解PLA材質(zhì)，生產(chǎn)商是京都醫(yī)療設(shè)計有限公司。該支架系統(tǒng)同樣面臨著注冊難題，歐洲臨床研發(fā)之路頗為不順。自1998年首例成功手術(shù)以來，Igaki-Tamai支架已經(jīng)過多年隨訪，隨訪結(jié)果顯示支架完全被吸收，死亡病例并不高。但目前該系列僅有以Igaki-Tamai為基礎(chǔ)的REMEDY生物可降解周邊血管支架成功獲批上市，在歐洲用于下肢血管支架手術(shù)使用。
圖 10. Igaki-Tamai支架是最早應(yīng)用于人體的可降解支架
從目前的研發(fā)狀況來看，可降解支架基本是在成熟的藥物洗脫支架基礎(chǔ)上研發(fā)而來，主體在于材質(zhì)創(chuàng)新。雅培的Absorb GT1系統(tǒng)于美國當(dāng)?shù)貢r間2016年7月5日獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準(zhǔn)。其短期臨床結(jié)果與雅培早先的主流藥物洗脫支架Xience相似。Absorb使用與Xience相同的表面結(jié)構(gòu)（即雅培注冊的Multi-link式樣），同時沿用Xience的依維莫司（everolimus，即雷帕霉素sirolimus的衍生物）作為洗脫藥物。
值得注意的是，可降解PLA路線本身有諸多問題。PLA（polylactic acid）是聚乳酸的簡寫，在生物醫(yī)學(xué)工程上已被應(yīng)用于手術(shù)縫合線、骨釘、骨板等領(lǐng)域。PLA在人體內(nèi)可逐步降解為可溶性的乳酸，經(jīng)過半年到兩年左右降解完畢。但機械強度、代謝產(chǎn)物等問題一直困擾PLA可吸收支架。
表 2. PLA支架主要問題
其實從長期效應(yīng)來看，金屬支架殘留最主要的問題是影響血管術(shù)后正常收縮，但這一因素并非在所有患者身上都是決定性影響。特別是對于適合球囊擴張的分支血管以及更適合冠狀動脈旁路移植（心臟搭橋）多支血管病變/單支長程血管病變。在所有情況下都追求血管支架有良好的表現(xiàn)有過分苛求之嫌。
即使不考慮目前Absorb等完全降解支架高昂的價格，相對而言支架放置后血管是否能較快的成功內(nèi)皮化才是真正的檢驗標(biāo)準(zhǔn)?？焖賰?nèi)皮化有助于防止血管再狹窄和支架內(nèi)血栓形成，更有效保護患者長期的生命安全。
圖 11. 臨床試驗表示SYNERGY支架系統(tǒng)相比Absorb內(nèi)皮化更快
從國際上看，波士頓科學(xué)的SYNERGY支架系統(tǒng)就采用了與雅培不同的實施路線。Synergy于2012年在歐洲獲批上市，稍早于Absorb于2015年10月在美國獲批。與Absorb的研發(fā)路徑類似的是，Synergy亦大幅沿用了波士頓科學(xué)前代DES產(chǎn)品PROMUS Element的相關(guān)工藝，包括結(jié)構(gòu)和緩釋藥物。
與Absorb的完全吸收不同，Synergy最終殘留較薄的金屬支架，可稱之為不完全可降解支架。Synergy的金屬支架部分最終會被內(nèi)皮化的血管內(nèi)壁細(xì)胞所包裹，減少支架對患處的刺激，從而規(guī)避支架內(nèi)血栓的形成。相對Absorb而言，Synergy更為傳統(tǒng)，關(guān)注的是一直作為研發(fā)焦點的表面處理工藝，選擇了對表面涂層模式和藥物釋放時間控制進(jìn)行創(chuàng)新而非徹底改變支架狀態(tài)。
Synergy在結(jié)構(gòu)上同樣沿用了波士頓科學(xué)自身早先的PROMUS系列的金屬底架的基本結(jié)構(gòu)，以極?。?4微米）的鉑鉻合金作為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，使用比一般涂層更?。?微米）的可降解PLA作為藥物釋放涂層，替換PROMUS系列的表面聚合物涂層置于合金骨架表面（與血管壁接觸的管腔面）。
Synergy的PLA涂層在安裝后3個月的時間即基本降解完畢，這一降解速度高于目前同類產(chǎn)品，同時隨聚合物降解可有效釋放洗脫藥物，減少對內(nèi)皮組織的不當(dāng)刺激。這些特點都顯示了Synergy立足于血管內(nèi)皮化的研發(fā)導(dǎo)向。
（四）國產(chǎn)支架企業(yè)加強研發(fā)，最終結(jié)果由市場檢驗
與雅培和波士頓科學(xué)的分歧相應(yīng)，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)路徑也主要有兩種：以樂普醫(yī)療為代表的技術(shù)研發(fā)型企業(yè)追隨雅培，借助自身已有的成熟DES工藝和結(jié)構(gòu)，以PLA可降解材料和完全可降解支架為主要研發(fā)方向；以美中雙和為代表的另一種工藝研發(fā)型企業(yè)選擇在現(xiàn)有藥物洗脫支架的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)改造，改善表面處理、藥物釋放或其他工藝，提升內(nèi)皮化效果。
我國國內(nèi)目前以藥物洗脫支架DES為主，相關(guān)技術(shù)水準(zhǔn)已與國際水準(zhǔn)接近。國內(nèi)主流DES洗脫藥物主要采用雷帕霉素（樂普醫(yī)療等）、紫杉醇（垠藝生物）、三氧化二砷（美中雙和）三種。
圖 12. 藥物洗脫支架占我國血管支架超九成
圖 13. 急性冠狀綜合征比例上升，病死率持續(xù)下降
表 3. 2014年各省級地區(qū)冠心病介入治療情況
樂普醫(yī)療等企業(yè)跟隨雅培的研發(fā)進(jìn)度較為積極。目前樂普醫(yī)療臨床速度最快，可降解支架進(jìn)入特別審批程序，有分析認(rèn)為可望于2018年上半年成為國內(nèi)首家獲批品種，公司自身準(zhǔn)備在歐洲進(jìn)行臨床試驗，對盡早在國內(nèi)上市抱有信心。
除了樂普以外，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科主任、中國科學(xué)院院士葛均波教授牽頭的XINSORB也進(jìn)入了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序。葛均波教授被認(rèn)為是國內(nèi)最早進(jìn)行的完全可降解支架研發(fā)。XINSORB基本工藝與Absorb相類似，采用PLA為支架材料，同樣在兩側(cè)有定位標(biāo)識。
全降解支架除了PLA研發(fā)路線以外，金屬降解支架路線也是主流研發(fā)方向。國內(nèi)上海交大、中科院金屬所等均有開展相關(guān)研發(fā)工作。該路徑包括鎂合金支架、鐵基支架等，相對PLA而言機械性能和顯影性更好，但降解速度不易控制，同時金屬離子在體內(nèi)副作用有待研究。其他高強度可降解有機高分子材料也有小規(guī)模研發(fā)涉及。
在國際上，德國Biotronik（百多力）公司的DREAMS系列支架是最早研發(fā)的金屬可降解支架。DREAMS以可被吸收的鎂離子金屬作為基礎(chǔ)，覆蓋有生物可降解的聚合物/抗增生Limus藥物涂層，最終在血管內(nèi)完全降解。
表 4. 金屬可降解支架主要性能對比
另一條主要研發(fā)路線以吉威醫(yī)療為代表，保持了不能降解的剛性骨架，更為關(guān)注支架植入后血管內(nèi)皮化的情況。吉威醫(yī)療的愛克塞爾（EXCEL）支架在技術(shù)路線上類似波士頓科學(xué)的SYNERGY，在不銹鋼上覆蓋單面可降解藥物涂層。
微創(chuàng)醫(yī)療的Firehawk冠脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統(tǒng)（Target Eluting Stent，TES）也采取了這一路線。Firehawk被公司稱為“全球第一及唯一的靶向洗脫支架系統(tǒng)”，主要思路是減少藥物涂層面積和藥物總量，平均金屬覆蓋率14.0-16.1%。公司稱該支架為全球最低載藥量支架，通過“同類產(chǎn)品1/3載藥量獲得相同的有效性”。在結(jié)構(gòu)上與EXCEL、SYNERGY相似，通過金屬支架血管壁側(cè)定向凹槽，借助3D打印進(jìn)行藥物填充，以控制藥物釋放、減少載藥和聚合物裝量，加速血管內(nèi)皮化。
此外，更為穩(wěn)定的藥物釋放工藝、血管壁側(cè)金屬支架納米處理、金屬支架直接連接釋放藥物去除有不良影響的高分子層等等研發(fā)路徑均有國內(nèi)支架生產(chǎn)企業(yè)予以研發(fā)，以血管更快內(nèi)皮化為導(dǎo)向的產(chǎn)品在臨床上也有不俗的表現(xiàn)。
以Absorb和SYNERGY為代表的全降解和金屬結(jié)構(gòu)支撐加強表面處理兩大主流方向各有優(yōu)劣，更新研發(fā)仍在展開。從現(xiàn)有技術(shù)發(fā)展和臨床效果來看，PLA全降解不能完全解決相關(guān)問題。未來更新?lián)Q代的全降解支架和金屬基礎(chǔ)支架誰將最終勝出，仍要靠臨床和市場檢驗。
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來源：火石創(chuàng)造（微信號 firestone-link）
