發(fā)布日期：2017-01-11
2016年1月，臨床試驗(yàn)參與者被送到這家法國雷恩醫(yī)院進(jìn)行治療
一家藥物公司的災(zāi)難性臨床試驗(yàn)導(dǎo)致1名參試者死亡，4人患上長期神經(jīng)病癥，并招致廣泛批評。事實(shí)上，該公司在未使用特定數(shù)據(jù)的情況下，就決定提高被證明存在致命風(fēng)險(xiǎn)的藥物劑量，這導(dǎo)致批評聲音愈加洶涌。
2016年12月15日，葡萄牙的這家名為比亞爾公司的一名科學(xué)家在一次會議上做了報(bào)告，結(jié)果顯示在決定增加劑量之前，該公司并未使用叫作藥效（PD）數(shù)據(jù)的資料，即藥物BIA 10-2474在接受低劑量的參試者中會如何反應(yīng)。
“我們認(rèn)為這件事出乎意料。”英國藥理學(xué)會（BPS）理事長David Webb說，他主持了這場在英國倫敦舉行的會議。這項(xiàng)試驗(yàn)在法國雷恩進(jìn)行，在2016年1月產(chǎn)生了災(zāi)難性的結(jié)果。
比亞爾公司藥物安全監(jiān)督和藥品安全辦公室主任Helena Gama在BPS會議上為該公司辯護(hù)。在被問及為什么該公司做劑量遞增決定沒考慮PD數(shù)據(jù)時(shí)，她表示：開始增加新藥之前的評估基于安全評估和藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，即藥物如何被機(jī)體吸收、分散、代謝及排出體外。“我們沒有排除進(jìn)一步增加藥物劑量選擇的任何數(shù)據(jù)”。
比亞爾并未在法律上被要求使用PD數(shù)據(jù)，但其試驗(yàn)方案已經(jīng)被法國醫(yī)療管理機(jī)構(gòu)——國家藥品和醫(yī)療產(chǎn)品安全局（ANSM）終止。
但藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的專家稱，該公司應(yīng)該包含這些數(shù)據(jù)。“如果沒有PD數(shù)據(jù)，他們會盲目前進(jìn)。這正是偶然事故出現(xiàn)之時(shí)。”Webb說，“我認(rèn)為這是疏忽。”
此前在ANSM科學(xué)顧問委員會工作的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Catherine Hill也對比亞爾公司未采用PD數(shù)據(jù)感到吃驚。“這似乎難以置信。”她說，“用盲目前進(jìn)描述它恰如其分。”
盡管并非每一項(xiàng)試驗(yàn)都會使用PD數(shù)據(jù)，但最好這樣做，英國利物浦大學(xué)分子和臨床藥理學(xué)家Munir Pirmohamed說。
比亞爾公司的臨床試驗(yàn)是在人體首次驗(yàn)證BIA 10-2474。該藥物的設(shè)計(jì)目標(biāo)是了解這種在小鼠、狗、猴子和大鼠身上已經(jīng)安全的藥物，用于人體時(shí)是否同樣安全。
Webb表示，由于BIA 10-2474相對來說是非選擇性的，這意味著它在體內(nèi)除了針對需要靶向的目標(biāo)之外還可能產(chǎn)生其他效應(yīng)，因此收集PD數(shù)據(jù)尤其重要。
這種藥物會結(jié)合一種酶——脂肪酰胺水解酶（FAAH），使其有效地治療焦慮、與阿爾茨海默氏癥關(guān)聯(lián)的運(yùn)動(dòng)性障礙以及與癌癥等疾病關(guān)聯(lián)的慢性疼痛。PD數(shù)據(jù)能夠揭示大腦中這種酶的副本接近飽和的時(shí)間，在這個(gè)節(jié)點(diǎn)上如果增加藥物劑量可能會導(dǎo)致自由流動(dòng)的藥物水平陡然增高，從而可能導(dǎo)致對其他酶產(chǎn)生“脫靶”效應(yīng)。BPS會議上的批評專家認(rèn)為，由于該公司在決定增加劑量時(shí)未考慮PD數(shù)據(jù)，因此它沒有意識到FAAH已經(jīng)飽和。
但比亞爾公司并不接受這一結(jié)論。“這項(xiàng)試驗(yàn)的所有官方報(bào)告都是非決定性的，所有報(bào)告都認(rèn)為此次事件是不可預(yù)測的，無論如何，包括先期試驗(yàn)在內(nèi)，并沒有跡象顯示會出現(xiàn)這種結(jié)果。”該公司一名發(fā)言人說。
在悲劇發(fā)生后，法國官方和位于倫敦的歐洲藥品管理局均對此次首例人體臨床試驗(yàn)公布了更新指導(dǎo)。ANSM所作的一份獨(dú)立報(bào)告對改善未來臨床試驗(yàn)行為提出了6點(diǎn)建議。
Gama還公布了4名試驗(yàn)參與幸存者的新數(shù)據(jù)。她表示他們尚未從神經(jīng)紊亂癥狀中恢復(fù)，包括失憶、頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙以及震顫等。對于服用低劑量該藥物的志愿者，她還列舉了神經(jīng)系統(tǒng)負(fù)作用的10個(gè)例子，包括頭暈、視覺模糊等，不過她表示這些癥狀比較輕微和短暫。
對于受影響更加嚴(yán)重的志愿者的長期健康效應(yīng)此前并不明確，但事實(shí)上，他們?nèi)栽诮?jīng)歷的癥狀表明，該藥物的致命反應(yīng)并非一次性的，Webb說。“這是我們首次知道他們反應(yīng)很激烈，他們現(xiàn)在仍在遭受傷害”。
臨床試驗(yàn)之后，比亞爾公司就處于科學(xué)界的強(qiáng)烈壓力之下，并被要求公布臨床和前期試驗(yàn)的所有數(shù)據(jù)。BPS報(bào)告揭示了一些相關(guān)數(shù)據(jù)，但透明化的呼聲愈加強(qiáng)烈。
“是不是已經(jīng)到了正式公布所有數(shù)據(jù)的時(shí)候？這樣以來我們就可以討論它。”荷蘭萊頓大學(xué)臨床藥理學(xué)家、《英國臨床藥理學(xué)雜志》總編Adam Cohen說。他表示，該公司尤其應(yīng)該公開其“研究人員手冊”、藥物前期臨床試驗(yàn)檔案以及該臨床試驗(yàn)自身的所有人體數(shù)據(jù)。
Cohen和Webb質(zhì)問為何在致命臨床試驗(yàn)發(fā)生11個(gè)月后，該公司仍然未能公開相關(guān)數(shù)據(jù)，Gama拒絕對公開數(shù)據(jù)作出具體評述。但她補(bǔ)充說：“如果要向科學(xué)界公開相關(guān)數(shù)據(jù)，我們不存在任何問題。”
來源：中國科學(xué)報(bào)
