在剛剛過去的11月下旬，禮來官方宣布，投入數(shù)億美元研究經(jīng)費的阿爾茨海默病藥物，β淀粉樣蛋白抗體Solanezumab的III期臨床試驗沒有達到預期結(jié)果。禮來股價應聲下跌近20%。朋友圈隨即被「我們都是禮來人」占領。
盡管如此，華爾街仍舊對Biogen的同類藥物aducanumab充滿信息。頂級期刊《自然》也撰文稱，「失敗的阿爾茨海默病藥物打不倒β淀粉樣蛋白理論」(1)。畢竟在3個月前，《自然》還以封面的形式隆重的介紹了Biogen的aducanumab，因為Biogen的早期研究表明，aducanumab可以有效減少輕度阿爾茨海默病患者大腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白斑塊(2)。這也是個花了數(shù)億美元的藥物。
雖然，治療阿爾茨海默病的藥物在一個接一個地倒下，但是巨大的市場需求，還是在不斷的刺激藥企研發(fā)新的藥物。現(xiàn)在科學界不把雞蛋放到β淀粉樣蛋白一個籃子里了，也開始探究Tau蛋白抑制劑、BACE1蛋白抑制劑、基因治療、抗癌藥物bexarotene等等療法。
但是，目前這些方法，還是沒有跳出利用藥物治療阿爾茨海默病的框框。
啥？！治病還能不用藥，而且是阿爾茨海默病這種「神坑級」的疾病。
對，一開始看到這個研究奇點糕也不敢相信自己的眼睛。但是看著看著，我就顫抖了啊。我趕緊告訴奇點編輯部，「有個關于阿爾茨海默病的超級顛覆重磅研究，簡直簡直簡直逆天了！」顯然，在這個奇妙的研究面前，奇點糕已經(jīng)詞窮了。
不賣關子了，說事兒。今天早上，《自然》刊登了MIT神經(jīng)科學Picower教授、Picower研究所主任Li-Huei Tsai博士團隊的研究論文，Tsai博士團隊用特殊頻率的LED燈消除了小鼠大腦里的阿爾茨海默病的「萬惡之源」β淀粉樣蛋白(3)。Tsai博士發(fā)現(xiàn)，利用她們特制的LED燈，可以在1個小時之內(nèi)，消除小鼠海馬體中40%-50%的β淀粉樣蛋白，治療時間越長，β淀粉樣蛋白消除的越多。Hannah F. iaccarino和Annabelle c. Singer是本文的共同第一作者。
▲Li-Huei Tsai博士
你敢相信自己的眼睛嗎？是LED燈哦。要不是因為發(fā)在了《自然》上，還是MIT幾個大?？茖W家做的，我是不相信的。那這是怎么回事兒呢？這個原理還是挺復雜的，我盡量說清楚。
大概沒有人沒聽說過腦電圖吧。實際上我們大腦里面的信號傳遞是以電的形式，在各個神經(jīng)元之間傳播的，而且這個傳播還有一個特定的頻率。這個頻率跟電影的幀數(shù)很像的，有12幀，24幀，48幀，還有李安的120幀，說白了就是每秒切換多少張照片。我們的大腦里的神經(jīng)細胞，也是以固定的頻率在刷頻，如果他們不按照固定的頻率來，各搞各的，估計我們應該是處于精神錯亂狀態(tài)。換成電影的話，就是我們經(jīng)?？吹降幕ㄆ?。
▲正常情況下我們有思想活動時大腦神經(jīng)細胞的信號傳遞狀態(tài)
一般而言，在我們進入深度睡眠狀態(tài)的時候，信號在神經(jīng)元之間的傳播頻率是每秒數(shù)次，大腦基本上是停止活動的狀態(tài)；如果我們清醒過來，且處于一般的狀態(tài)下，每秒大概是10-30次，這個閃爍頻率叫β波；如果每秒達到30-90次，就叫γ波，這個狀態(tài)是跟高度精神活動相關聯(lián)的。如果再高的話，估計大腦就宕機了。
▲不同狀態(tài)下大腦的信號傳遞頻率差異較大（每個狀態(tài)下的具體界限并非涇渭分明）
科學家已經(jīng)觀察到，在大腦損傷、精神分裂和阿爾茨海默病等患者的大腦里，他們的大腦γ波被擾亂了(4； 5)。但是這是阿爾茲海默病的原因還是結(jié)果呢？這是個問題啊。
▲AD患者神經(jīng)的γ波狀態(tài)
「包括我自己在內(nèi)的很多神經(jīng)學家，一直認為γ波就是傳遞信號和信息的，我們不認為它有能力改變神經(jīng)細胞的生理狀態(tài)?！箾]有參與本研究的加州大學神經(jīng)學教授Vikaas Sohal告訴大西洋月刊，「如果把γ波比作運行在大腦上的軟件的話，它就是個可以改變硬件的軟件?！?/p>
▲健康人與AD患者大腦γ波比較，差異的確很明顯
原來問題在這里，科學家認為γ波的變化是果，不是因。所以，一直以來科學家都在基因和分子層面尋找阿爾茨海默病的發(fā)病原因和治療方法，而忽略了神經(jīng)元之間的連接與疾病之間的關系。這個γ波恰恰是各個神經(jīng)元之間的連接方式。既然它在阿爾茨海默病患者的腦子里變了，那就要看看這種變化對大腦有什么影響。這就是Tsai博士團隊研究的初衷。
首先，Tsai博士團隊拿到了因基因突變導致阿爾茨海默病的小鼠。這些小鼠大腦里還沒有β淀粉樣蛋白積累，小鼠也沒有表現(xiàn)出明顯的患病癥狀。但是Tsai博士發(fā)現(xiàn)，這些小鼠在學習和思考的時候，γ波明顯低于正常值。
接下來，估計你也能想到，就是想辦法把小鼠的γ波提升到正常的范圍內(nèi)。這個時候，還在試驗早期，Tsai博士團隊沒有想到用LED燈管用。所以就找到了MIT光遺傳學領域大牛Edward S. Boyden博士，在小鼠的神經(jīng)細胞上植入了光受體，然后在小鼠的大腦里植入光源。讓光源的閃爍頻率為每秒40次。結(jié)果就出現(xiàn)了文章開頭那一幕，照射一個小時，小鼠海馬體的β淀粉樣蛋白減少了40%-50%。當然，這個每秒40次不是一下子就找到的，他們在每秒20次到80次都試了，發(fā)現(xiàn)只有40次好使，其他都不管用。
▲植入大腦的光源以一定的頻率閃爍，激活神經(jīng)細胞，讓它們以特定的頻率傳遞信號
其實實驗結(jié)果到這個地步，應該已經(jīng)很讓人震驚了。但是，Tsai博士和同事Emery Brown想，是不是可以利用非侵入性的外部光源呢？這些光，通過雙眼也可以傳遞到大腦深處啊。于是他們就只做了閃爍頻率為每秒40次的LED燈，用這個刺激小鼠。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦視覺皮層的γ波頻率真的提高了，β淀粉樣蛋白也減少了一半。但是，在24小時之內(nèi)，β淀粉樣蛋白的水平又恢復到原始水平。這真不是個好現(xiàn)象。
▲外部的光源可以通過眼睛激活大腦神經(jīng)
后來Tsai團隊嘗試了在連續(xù)7天的時間里，每次都給小鼠光刺激一小時。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不僅小鼠大腦視覺皮層里的β淀粉樣蛋白團塊兒減少了，游離的β淀粉樣蛋白也顯著減少了。目前還不清楚這一狀態(tài)可以在停止治療之后保持多久。
此外，Tsai團隊還發(fā)現(xiàn)，提高大腦的γ波頻率還可以降低大腦中Tau蛋白的濃度。這個Tau蛋白是近年來逐漸被學界認可的新標志物，針對這個蛋白的藥物有TauRx Therapeutics的LMTX，這個藥物在早期的臨床研究中效果較好。從今年7月份公布的III期臨床數(shù)據(jù)來看，看上去還是有效果的，但是還有待后續(xù)分析。
▲小鼠被暴露在特定頻率的LED光源下接受治療
那γ波是如何讓β淀粉樣蛋白和Tau蛋白消失的呢。Tsai團隊發(fā)現(xiàn)，在用LED燈照射之后，β淀粉樣蛋白的產(chǎn)出速度降低了，大腦中一些消滅β淀粉樣蛋白的細胞的能力增強了。就這樣雙面出擊，干掉了大腦中的β淀粉樣蛋白。
好了，到這里，Tsai團隊的這個研究基本是說清楚了。目前她們團隊的研究生還在加緊做深入的研究。例如，特定頻率的LED燈是不是可以通過雙眼激活其他區(qū)域的大腦呢？要是不行的話，這個研究也就是白瞎了。但是讓人欣喜的是，Tsai團隊并行的初步研究結(jié)果表明，這個是可以做到的。具體怎么做，估計還要等她們下一篇研究論文。
▲在外部光源干預的情況下，大腦內(nèi)部的特定細胞清理β淀粉樣蛋白能力增強
她們還在忙著研究，LED燈在消除β淀粉樣蛋白之后對小鼠行為模式的影響，是不是真的可以治療，或者緩解阿爾茨海默病。對于這一點，Tsai博士應該也是有信心的，因為早在2012年加州Gladstone研究所的神經(jīng)學家Jorge J. Palop就發(fā)現(xiàn)，恢復阿爾茨海默病小鼠的γ波，可以改善小鼠的記憶力（5）。她們還要研究這種LED燈提高γ波頻率的方法是不是也可以用于治療其他精神疾病。
總體看來，如果學界一直堅持的「β淀粉樣蛋白」是正確的話，Tsai團隊的研究真的有可能徹底變革阿爾茨海默病的治療。
當然，這個實驗目前是在小鼠體內(nèi)完成的，盡管給我們帶來了非常驚喜的結(jié)果，但是我們也要意識到，在這個領域很多在動物身上靈的，放人身上就不靈了。
▲恢復特定的節(jié)律之后，β淀粉樣蛋白開始消失
「這是個大大的『如果』，」Tsai博士在接受MIT記者采訪的時候表示，「但是如果這個方法在人體內(nèi)一樣起效，我敢說這個方法的潛力是巨大的，因為它是無創(chuàng)的，是如此的方便?！?/p>
實際上，這個方法的好處還不僅是無創(chuàng)。它還不需要吃藥，沒有嚴重的副作用是肯定的了。更重要的是，這個東西做臨床研究該有多方便啊，不用生產(chǎn)藥，每個患者發(fā)個燈就好了（別當真），可以節(jié)省多大一筆開支。
那這么好的方法，啥時候才能走向臨床呢？就在今天《自然》發(fā)布這篇研究論文之后，Cognito Therapeutics就對外宣布，Cognito已經(jīng)從MIT那里獲取了Tsai和Boyden博士這項發(fā)明的全球獨家授權。而Tsai和Boyden博士也是這家公司的創(chuàng)始人。后續(xù)的臨床研究應該是Cognito全力承辦。
▲Cognito Therapeutics主頁
當然，在這個設備沒有得到臨床驗證之前，我們自己還是不要輕易去嘗試，好像多開個燈沒啥影響，但是情況或許沒我們想象的那么簡單。讓我們祝福Tsai博士和Boyden博士，祝福Cognito Therapeutics，希望他們早日證實，并把技術轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，在我們老了之后，床頭能有這盞燈。
參考資料：
【1】Dolgin AAE. 2016. Failed Alzheimer's trial does not kill leading theory of disease. Nature 540
【2】Sevigny J， Chiao P， Bussière T， Weinreb PH， Williams L， et al. 2016. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease. Nature 537：50-6
【3】Iaccarino HF， Singer AC， Martorell AJ， Rudenko A， Gao F， et al. 2016. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540：230-5
【4】Palop JJ， Chin J， Roberson ED， Wang J， Thwin MT， et al. 2016. Aberrant Excitatory Neuronal Activity and Compensatory Remodeling of Inhibitory Hippocampal Circuits in Mouse Models of Alzheimer's Disease. Neuron 55：697-711
【5】Verret L， Mann Edward O， Hang Giao B， Barth Albert MI， Cobos I， et al. 2016. Inhibitory Interneuron Deficit links Altered Network Activity and Cognitive Dysfunction in Alzheimer Model. Cell 149：708-21
【6】http://news.mit.edu/2016/visual-stimulation-treatment-alzheimer-1207
