近日，來(lái)自北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）與北卡羅萊納州立大學(xué)（North Carolina State University）的顧臻教授、朱勇教授以及Caterina Gallippi教授建立的團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了一款“智能抗血栓”貼片，為血栓癥的預(yù)防與治療提供了一種新策略。這一成果，也近日在線刊登在了材料科學(xué)領(lǐng)域頂尖學(xué)術(shù)刊物《Advanced Materials》上。
▲這篇論文近日在線刊登在《Advanced Materials》上（圖片來(lái)源《Advanced Materials》）血栓癥是全球前三位致死性血管性疾病，由體內(nèi)產(chǎn)生的凝血塊引起，每1000人中就有1-3人患病。當(dāng)凝血塊形成后，會(huì)阻撓人體的正常血液循環(huán)，導(dǎo)致肺栓塞、心臟病或中風(fēng)等一系列嚴(yán)重后果。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)是各種血栓癥發(fā)病人數(shù)最多的國(guó)家；而在美國(guó)，每年有10-30萬(wàn)人死于靜脈血栓，相關(guān)住院人數(shù)超過(guò)50萬(wàn)。 目前，常規(guī)的治療方法依賴(lài)于肝素、華法林等血液稀釋劑。這些藥物雖然有效，在實(shí)際使用的過(guò)程中卻頗為繁瑣——為了保證肝素的用量處于合適的范圍，患者需要定期檢測(cè)凝血功能。倘若體內(nèi)肝素的濃度太高，患者會(huì)有自發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)；而倘若肝素的濃度太低，可能就起不到預(yù)防血栓復(fù)發(fā)的作用。 “我們當(dāng)時(shí)想要研發(fā)一種能夠自動(dòng)監(jiān)測(cè)患者血液的貼片。在患者需要時(shí)，它能自動(dòng)釋放藥物，”本論文的共同通訊作者之一顧臻教授說(shuō)道：“這會(huì)是一個(gè)隨生理信號(hào)響應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)自我調(diào)控的系統(tǒng)。”顧臻教授課題組近年創(chuàng)新性地提出能生物響應(yīng)的透皮微針貼片的設(shè)計(jì)思路，實(shí)現(xiàn)劑量可控的智能皮下遞藥。相關(guān)發(fā)明包括能隨血糖響應(yīng)的智能胰島素貼片、胰島細(xì)胞貼片以及能隨腫瘤微環(huán)境響應(yīng)緩釋免疫檢查點(diǎn)（PD-1/CTLA4）抗體的貼片等。
▲本篇論文的共同通訊作者之一顧臻教授正在和研究生討論智能貼片的課題（圖片來(lái)源：參考資料[3]）如果要實(shí)現(xiàn)自我調(diào)控，關(guān)鍵的一步就在于如何知道患者是否有凝血的風(fēng)險(xiǎn)。為了達(dá)成這一點(diǎn)，科研人員們將目光投向了凝血酶（thrombin），一種能啟動(dòng)凝血反應(yīng)的酶。研究人員找尋到一套能夠?qū)δ钙鸱磻?yīng)的系統(tǒng)——當(dāng)凝血酶被激活時(shí)，這套系統(tǒng)能夠切斷特異的多肽鏈。如果我們把肝素加入到這套系統(tǒng)內(nèi)，是否就能在凝血酶活化的情況下切開(kāi)多肽鏈，釋放肝素，起到治療的作用呢？ 為了驗(yàn)證這一想法，科研人員們利用這套系統(tǒng)，制造了一層布滿(mǎn)“微針”的貼片。這些微針由通過(guò)特異多肽鏈接枝上肝素的透明質(zhì)酸高分子構(gòu)成。科研人員希望這些高分子能在接觸到血液中的凝血酶后釋放肝素。
▲受凝血酶濃度調(diào)控，智能貼片會(huì)自動(dòng)釋放肝素（圖片來(lái)源：參考資料[2]）“血液中的凝血酶越多，就需要越多的肝素來(lái)降低凝血風(fēng)險(xiǎn)，”本論文的共同第一作者之一博士研究生張宇琪說(shuō)道：“因此我們?cè)O(shè)計(jì)了一款一次性的貼片，它會(huì)隨著血液里的凝血酶增多而釋放更多的肝素。” 在小鼠身上，科研團(tuán)隊(duì)測(cè)試了這款智能貼片的效果。在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組的小鼠接受了肝素注射，或使用了智能貼片；對(duì)照組的小鼠則沒(méi)有采用任何有效的預(yù)防手段。在接受預(yù)防性治療的10分鐘后，這些小鼠接受了足以致死的凝血酶注射。研究人員發(fā)現(xiàn)，只有對(duì)照組的小鼠發(fā)生死亡，而實(shí)驗(yàn)組的小鼠都存活了下來(lái)。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明智能貼片在短期預(yù)防血栓的能力上和肝素注射沒(méi)有顯著差異。 而在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，致死劑量的凝血酶在接受肝素或智能貼片的6個(gè)小時(shí)后被注入小鼠體內(nèi)。在短短15分鐘內(nèi)，只接受肝素注射的小鼠的死亡率高達(dá)80%，而使用了智能貼片的小鼠則毫無(wú)癥狀。換句話(huà)說(shuō)，在長(zhǎng)期的預(yù)防效果上，智能貼片要優(yōu)于普通的肝素注射。 ▲這款智能貼片有望為血栓病患者帶來(lái)福音（圖片來(lái)源：參考資料[2]） “這些試驗(yàn)結(jié)果有望帶來(lái)一款能實(shí)現(xiàn)自我調(diào)控的閉路智能貼片，治療受血栓癥影響的患者。血栓癥每年影響著成千上萬(wàn)的患者，我們的貼片有望較為精準(zhǔn)地進(jìn)行給藥治療，并潛在降低治療的花費(fèi)。”顧臻教授說(shuō)道。 “我們正設(shè)法進(jìn)一步增加貼片的載藥量，使得貼片里的藥物含量能根據(jù)每名患者的不同需要進(jìn)行調(diào)整。我們的目標(biāo)是患者可以每天更換一片，也可以隔幾天更換一片，” 本論文的另一名共同第一作者博士研究生俞計(jì)成補(bǔ)充說(shuō)：“但釋放在患者體內(nèi)的肝素水平，可由患者自身血液里的凝血酶含量調(diào)控。”
▲本篇論文的兩名共同第一作者張宇琪與俞計(jì)成（圖片來(lái)源：參考資料[3]）研究人員相信，這項(xiàng)工作預(yù)示著一個(gè)良好的開(kāi)端。更多的臨床前試驗(yàn)，也有望在近期進(jìn)行。我們期待這一智能貼片能早日轉(zhuǎn)化，造福更多生活在血栓癥風(fēng)險(xiǎn)中的患者。 參考資料： [1] Smart Patch Releases Blood Thinners As Needed, Prevents Thrombosis in Animal Model [2] Thrombin-Responsive Transcutaneous Patch for Auto-Anticoagulant Regulation [3] 顧臻教授實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)
