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| 對于在藥物發(fā)現(xiàn)中采用臨床前成像，成像生物標(biāo)志物起著核心作用。成像生物標(biāo)志物的生物化學(xué)特性，決定了所評定的分子過程的性質(zhì)。在藥物研發(fā)的多個不同方面，分子成像都具有重要作用，其中每個方面都可能要求示蹤劑具備不同的特性。有多種不同的分子、放射性同位素標(biāo)記和技術(shù)，可支持范圍廣泛的應(yīng)用。 小動物活體PET/CT是目前被廣泛應(yīng)用于藥物研究的最先進的多模態(tài)顯像，可同時實現(xiàn)解剖形態(tài)學(xué)顯像和功能學(xué)顯像。小動物活體PET /CT分子影像系統(tǒng)的配備使得科研機構(gòu)可以以一個全新、深入的視野來觀測生物體內(nèi)的精細復(fù)雜的生理和代謝過程，突破基因科學(xué)、醫(yī)學(xué)研究和藥物研發(fā)中的障礙，研發(fā)工作達到一個全新的深度和廣度。所影響和促進的學(xué)科包括生物學(xué)、化學(xué)、心臟病學(xué)、遺傳學(xué)、基因組學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、核醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)、藥理學(xué)、放射學(xué)等。 PET顯像利用示蹤原理和正電子符合探測技術(shù)，在組織細胞、亞細胞、分子水平顯示活體動物組織器官的功能改變、細胞代謝、分子結(jié)合與信息傳遞等生物學(xué)特征和生化代謝過程。CT掃描是利用組織對 X 線吸收率的差異，可清晰顯示活體動物組織結(jié)構(gòu)和解剖學(xué)形態(tài)改變。PET/CT 是將 PET和CT 有機地組合在一起，通過計算機 (及特殊軟件 ) 進行連接和共處理的三位一體的復(fù)合影像系統(tǒng)，是目前最先進的功能分子影像設(shè)備。 小動物PET/ CT在腫瘤、神經(jīng)科學(xué)研究、心臟病學(xué)、臨床前藥物研究及遺傳基因研究領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛。 1、在腫瘤研究中的應(yīng)用惡性腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶具有細胞生長速度快、新陳代謝旺盛、增殖能力強等特點，其攝取的脫氧葡萄糖達正常細胞的二至十倍。另外，惡性腫瘤組織在蛋白質(zhì)、DNA合成明顯增加，特別是有些惡性腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，腫瘤細胞存在某些受體（如雌激素、雄性激素、生長抑素受體等）或抗體高表達現(xiàn)象。利用惡性腫瘤這些病理生理改變，采用正電子核素標(biāo)記葡萄糖、氨基酸、核苷酸、配體拮抗劑或抗體及乏氧等為顯像劑，在腫瘤早期，癌細胞在人體內(nèi)尚未形成明顯腫瘤時，就能從分子水平了解腫瘤發(fā)生、發(fā)展的動態(tài)過程。將腫瘤早期診斷推進到分子影像的新時代是目前腫瘤研究中急待開展的新課題。 PET動態(tài)定量分析能全面的提供腫瘤葡萄糖代謝信息，如：根據(jù)動態(tài)顯像對腫瘤葡萄糖代謝率精確計算及獲取腫瘤葡萄糖攝取常數(shù)（Ki）等。K常數(shù)與腫瘤葡萄糖代謝相關(guān)基因的表達緊密相關(guān)，通過動態(tài)顯像不僅可得到相關(guān)基因表達的變化，從而可實現(xiàn)腫瘤的早期診斷，而且也可以根據(jù)Ki更早期的監(jiān)測腫瘤對化療藥物的反應(yīng)性。因此搭建一個腫瘤動態(tài)定量分析平臺，實現(xiàn)腫瘤早期診斷，建立抗腫瘤藥物敏感監(jiān)測手段，靈敏監(jiān)測靶向藥物的作用靶點及療效，預(yù)測抗腫瘤藥物的敏感與耐藥，揭示藥物作用靶點、機制已經(jīng)成為發(fā)展的必然趨勢。 2、在神經(jīng)科學(xué)研究中的應(yīng)用 腦代謝顯像利用18F-FDG可測定腦組織葡萄糖代謝率。可診斷多種因腦發(fā)育過程及病理生理改變而導(dǎo)致葡萄糖利用異常的疾病，例如早老性癡呆癥、帕金森氏病、癲癇。腦氨基酸代謝顯像主要反映腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成代謝水平，目前臨床最常用的11C-MET易穿透血腦屏障進人腦組織，注藥后一定時間進行腦代謝顯像就可獲得氨基酸在腦內(nèi)分布的斷層影像，利用生理數(shù)學(xué)模型即可獲得腦內(nèi)氨基酸攝取和蛋白質(zhì)合成動力學(xué)功能代謝參數(shù)。腦受體顯像主要分為:①多巴胺受體顯像，與震顫性麻痹、精神分裂癥、遲發(fā)性運動障礙、躁郁性精神病、亨廷頓氏舞蹈癥等疾病有關(guān)。②乙酞膽堿受體顯像，與早老性癡呆、重癥肌無力等疾病有關(guān)。③5一羥色胺受體顯像，與精神分裂癥、精神發(fā)育遲緩、 帕金森氏病等疾病有關(guān)。腦受體顯像可診斷有關(guān)疾病的受體障礙，觀察治療效果，指導(dǎo)和改進治療方案，提高療效并降低副反應(yīng)。除上述各方面外，還可用于戒毒、藥物戒癮性和依賴性等研究。 3、在心臟病學(xué)研究中的應(yīng)用 PET可以進行心肌灌注、代謝、神經(jīng)受體以及基因等顯像，從而有效地反應(yīng)心臟生理和病理變化，對冠心病的診斷、冠狀動脈病變程度和范圍的評價、心肌存活的評估、預(yù)后判斷和療效評估的價值已得到公認。18F－FDG心肌PET顯像是評價心肌存活的“金標(biāo)準(zhǔn)”，與心肌灌注成像結(jié)合應(yīng)用，根據(jù)代謝－灌注是否匹配可以有效判斷心肌細胞有無活性。 4、在遺傳基因研究中的應(yīng)用 小動物PET /CT顯像在基因治療中，也可發(fā)揮重要的作用，不僅可以對基因載體體內(nèi)分布成像，還可以對基因表達位置、豐度及表達時間進行持續(xù)定量監(jiān)測。外源基因的表達多是通過體外的實驗來檢測，但體外方法在臨床試驗中不能無創(chuàng)、動態(tài)地獲知轉(zhuǎn)基因表達的部位、幅度和時間，所以其結(jié)果可能與基因在體內(nèi)實際作用出現(xiàn)偏差。采用小動物等分子影像學(xué)成像系統(tǒng)，通過設(shè)計一系列特異性探針，可望實時顯示該基因在體內(nèi)的作用過程。在基因治療方面，也同樣可在體內(nèi)觀察基因載體在體內(nèi)轉(zhuǎn)基因表達的有效性，判斷體內(nèi)轉(zhuǎn)基因情況是否足夠產(chǎn)生臨床療效等。 5、在臨床前藥物研究中的應(yīng)用 制藥行業(yè)是臨床前成像最大的應(yīng)用領(lǐng)域之一。制藥行業(yè)的領(lǐng)先企業(yè)很早就認識到了無創(chuàng)活體成像對新藥研發(fā)的巨大作用。制藥行業(yè)對降低成本和提高成功率的追求，推進了成像技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。隨著新藥研發(fā)成本達到20億美元，以及新藥提交監(jiān)管機構(gòu)審批的成功率降至十二分之一，許多制藥企業(yè)紛紛借助成像技術(shù)來提高成功率，同時降低成本。這要求治療學(xué)專業(yè)人士轉(zhuǎn)變思維范式，在開發(fā)過程中盡早應(yīng)用成像技術(shù)，以產(chǎn)生影響，并確保研發(fā)成果切實有效。在藥物研發(fā)中，可以利用適當(dāng)?shù)姆派湫詷?biāo)記配體，通過成像測定藥物靶向表達和靶活度。或者，采用“標(biāo)記藥物”方法，直接測定藥物的生物分布和藥代動力學(xué)（PK）。可以檢測藥物與靶之間的相互作用，推導(dǎo)出劑量反應(yīng)關(guān)系，在未來的臨床試驗中為劑量優(yōu)化提供依據(jù)。在藥效學(xué)（PD）方面，可以利用成像來測定新療法的早期反應(yīng)，提供藥效的生物標(biāo)志物，以及監(jiān)測隨著時間的推移，疾病的進展或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。分子成像影響藥物研發(fā)過程的關(guān)鍵在于，僅需很少甚至無需修改，就能將這些結(jié)果直接轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用。分子成像的這種堪稱獨一無二的從臨床前直接轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的過程，有助于彌合動物研究與人類研究之間的隔閡。小動物活體PET /CT在藥物開發(fā)研究中大致分為三類： （1）先導(dǎo)化合物優(yōu)化涉及新的候選藥物。可以利用分子成像，通過直接標(biāo)記藥物（通常采用11C）并跟蹤藥物在身體中分布的時間進程，加深理解。如果放射性同位素可以直接替換分子結(jié)構(gòu)中的穩(wěn)定同位素，那么，其化學(xué)性質(zhì)應(yīng)當(dāng)是完全相同的。臨床前成像在生物分布研究中的關(guān)鍵優(yōu)勢之一就是，可以利用單獨的動物來跟蹤隨著時間的推移，分布情況的發(fā)展。傳統(tǒng)的方法需要使用許多動物，每一只動物僅用于特定時間點，以獲得關(guān)于藥代動力學(xué)的信息。 （2）利用臨床前成像，可以確定候選藥物的清除途徑和清除率，這也有助于早期藥物開發(fā)。由于成像將顯示藥物在膀胱中的積聚（對腎清除而言），可以通過在一段時間內(nèi)采集一系列圖像，并分析活性水平，量化腎清除的藥物。還可以通過測定成像生物標(biāo)志物附著在感興趣靶點的比率和表征去耦率（如果有），確定藥物的結(jié)合情況。更進一步，可以利用競爭性結(jié)合，將其他傳統(tǒng)的配體用于相同的受體系統(tǒng)，通過測定受體的相對“阻斷”率，可以確定新藥的結(jié)合親和力。這個方法最常見的應(yīng)用是神經(jīng)受體結(jié)合，即，利用PET顯像劑與藥物競爭，從而確定血藥濃度與受體占用率之間的關(guān)系。實現(xiàn)了相對較高的占用率之后，如果藥效很低甚或無藥效，則表明該候選藥物不可用于該應(yīng)用。 （3）在臨床藥物研發(fā)中，替代終點是一個引人關(guān)注的領(lǐng)域，該技術(shù)“有望根據(jù)流行病學(xué)、治療學(xué)、病理生理學(xué)或其他科學(xué)證據(jù)，預(yù)測臨床療效（傷害或無效）”。作為一種經(jīng)驗證的替代終點，生物標(biāo)志物可以盡早提供關(guān)于藥效的信息。包括利用FLT（18F氟代胸苷）來表征核苷轉(zhuǎn)運，以測定細胞增殖。許多制藥企業(yè)都在臨床研究中利用FLT來盡早獲得關(guān)于新藥有效性的信息. |
小動物PET/CT成像系統(tǒng)